En los últimos años, se ha producido una revolución en el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado con la introducción de la inmunoterapia basada en la inhibición de los puntos de control inmunitario. La administración de anticuerpos contra moléculas como PD-1 o su ligando (PD-L1) y CTLA-4, han supuesto un punto de inflexión en este ámbito, mejorando la tasa de respuesta y aumentando la supervivencia de estos pacientes. Sin embargo, sólo un tercio de los pacientes responden, con lo que un gran número de pacientes queda huérfano de tratamiento. Ello ha comportado, una intensa actividad científica destinada a conocer los mecanismos de resistencia a estas terapias y a la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que permitan mejorar la salud de estos pacientes.
Una de estas líneas de investigación se ha basado en el análisis de GDF-15. Esta proteína, producida fundamentalmente por las células tumorales, dificulta la capacidad de las células del sistema inmunitario para infiltrarse en el tumor y atacarlo.
Recientemente, se han publicado en la revista Nature los resultados de un ensayo clínico Fase I/II en el que, pacientes con tumores sólidos con afectación metastásica resistentes al tratamiento en primera línea con antiPD-1/L1, entre los que se incluyeron pacientes con carcinoma hepatocelular, fueron tratados con la combinación de un anticuerpo neutralizante de GDF-15 (visugromab) y nivolumab (anti-PD1). El estudio reporta que esta combinación, además de tener excelente tolerabilidad, ha demostrado reducciones objetivas y duraderas de la carga tumoral en algunos pacientes que previamente no habían respondido al tratamiento.
El Dr. Ignacio Melero, miembro del CIBERONC e investigador principal del estudio subraya que “GDF-15 se convierte en una diana farmacológica muy importante en el tratamiento de enfermedades oncológicas. Estamos ante unos resultados que, potencialmente, pueden transformar la forma de tratar el cáncer, aunque todavía habrá que realizar estudios con un número mayor de pacientes para estar seguros del alcance del nuevo tratamiento combinado”.
Este ensayo clínico, ha sido liderado desde la Clínica Universidad de Navarra y ha contado también con la participación de centros españoles de Madrid y Barcelona. Entre ellos, los investigadores de la Unidad de Oncología Hepática (BCLC) del Hospital Clínic-IDIBAPS y del CIBEREHD han colaborado con la cohorte de pacientes con carcinoma hepatocelular junto con la Clínica Universidad de Navarra liderada por el Dr Bruno Sangro de CIBEREHD
Impacto clínico y nuevas líneas de investigación
La Dra. Maria Reig, jefa de la Unidad de Oncología Hepática del Hospital Clínic y del grupo Oncología hepática (BCLC) en IDIBAPS y CIBEREHD, y coautora del estudio destaca “Estamos en un momento clave para los pacientes con carcinoma hepatocelular ya que es uno de los canceres con mas resistencia a la inmunoterapia y si se confirman estos resultados en el ensayo clínico que tenemos actualmente en marcha, nos permitirá prolongar la vida de estos pacientes ”
Referencia del artículo:
Melero I, de Miguel Luken M, de Velasco G, Garralda E, Martín-Liberal J, Joerger M, Alonso G, Goebeler ME, Schuler M, König D, Dummer R, Reig M, Rodriguez Ruiz ME, Calvo E, Esteban-Villarrubia J, Oberoi A, Sabat P, Soto-Castillo JJ, Koster KL, Saavedra O, Sayehli C, Gromke T, Läubli H, Ramelyte E, Fortuny M, Landa-Magdalena A, Moreno I, Torres-Jiménez J, Hernando-Calvo A, Hess D, Racca F, Richly H, Schmitt AM, Eggenschwiler C, Sanduzzi-Zamparelli M, Vilalta-Lacarra A, Trojan J, Koch C, Galle PR, Foerster F, Trajanoski Z, Hackl H, Gogolla F, Koll FJ, Wild P, Chun FKH, Reis H, Lloyd P, Machacek M, Gajewski TF, Fridman WH, Eggermont AMM, Bargou R, Schöniger S, Rüschoff J, Tereshchenko A, Zink C, da Silva A, Lichtenegger FS, Akdemir J, Rüdiger M, L'Huillier P, Dutta A, Haake M, Auckenthaler A, Gjorgjioska A, Rössler B, Hermann F, Liebig M, Reichhardt D, Schuberth-Wagner C, Wischhusen J, Fettes P, Auer M, Klar K, Leo E. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature. 2024 Dec 11. doi: 10.1038/s41586-024-08305-z. Epub ahead of print. PMID: 39663448.
