Las infecciones fúngicas invasoras son causa de elevada morbilidad en pacientes inmunodeprimidos, como las personas con cáncer, trasplantadas de médula ósea, o ingresadas en una UCI. En los últimos años ha habido un aumento de infecciones por hongos emergentes y que con frecuencia son multirresistentes a los antifúngicos actualmente disponibles, que además presentan un elevado coste y una importante toxicidad asociada. Todo ello hace que la mortalidad en estos pacientes pueda llegar a superar el 70%.
Modificar los linfocitos para potenciar su capacidad antifúngica
La nueva inmunoterapia tiene como objetivo potenciar la actividad antifúngica natural de células del sistema inmunitario especializadas en la defensa antiinfecciosa y antitumoral, conocidas como linfocitos asesinos naturales o NK (del inglés Natural Killer).
Para ello se aislarán y expandirán ex vivo linfocitos NK de donantes sanos que posteriormente serán modificados para que expresen un receptor quimérico (CAR, del inglés Chimeric Antigen Receptor) que les permita, por un lado, detectar la presencia de un componente exclusivo de las membranas de todos los hongos y, por otro, potenciar su capacidad de eliminar hongos.
El receptor CAR estará basado en un receptor linfocitario conocido por su elevada afinidad de reconocimiento de beta-glucanos, una estructura molecular que forma parte de las paredes de todas las especies fúngicas, incluidas las cepas multirresistentes a los antifúngicos. Las células CAR-NK se generarán a partir de sangre de cordón umbilical y se guardarán congeladas hasta el momento de su utilización. Este hecho le confiere la denominación de terapia “off-the-shelf”, es decir, lista para su uso inmediato en el momento indicado.
Un ensayo con un nuevo CAR académico
La fase de prueba de concepto y preclínica del nuevo CAR-NK la han desarrollado investigadores del IDIBAPS (Francisco Lozano y María Velasco de Andrés). El ensayo clínico de validación se hará de forma íntegra en el Hospital Clínic Barcelona, es de fase I y evaluará la seguridad, y potencial eficacia de esta terapia en 10 pacientes con infección fúngica refractaria a la terapia convencional.
El ensayo se halla actualmente en fase de homologación por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarias (AEMPS) del protocolo de producción de células CAR-NK de grado clínico (GMP, good manufacturing practice). Dicha producción se llevará a cabo en la infraestructura para terapias celulares avanzadas disponible en la Unidad de Inmunoterapia del Servicio de Inmunología del Hospital Clínic Barcelona. A finales de este año está previsto que se inicie el reclutamiento de pacientes y se esperan los primeros resultados del estudio a finales de 2025.
“Si bien inicialmente esta terapia se probará únicamente en pacientes con infección fúngica refractaria, con un muy mal pronóstico asociado, en el caso de demostrarse su seguridad y eficacia, se haría extensible a cualquier paciente con infección fúngica grave”, explican los investigadores.
El ensayo está financiado por el Instituto de Salud Carlos III y el Ministerio de Ciencia e Innovación y en el mismo colaboran miembros de los Servicios de Enfermedades Infecciosas (Carolina García-Vidal, Pedro Puerta, Álex Soriano), Inmunología (Francisco Lozano, Manel Juan, Mariona Pascal, Marta Español, Sergio Navarro), Hematología (Álvaro Urbano-Ispizúa, María Suárez-Lledó), Microbiología (Francesc Marco) y Área de Vigilancia Intensiva (Pedro Castro) del hospital Clínic Barcelona.
