El tratamiento consiste en utilizar una versión modificada de la bacteria Mycoplasma pneumoniae, eliminando su capacidad patógena y adaptarla para que, en su lugar, ataque a P. aeruginosa. La bacteria modificada se usa en combinación con dosis bajas de antibióticos que no serían eficaces por sí solas.
El equipo científico observó que el uso del tratamiento en ratones redujo significativamente las infecciones pulmonares. La "píldora viva" duplicó la tasa de supervivencia del ratón en comparación con la opción de no usar ningún tratamiento. La administración de una única dosis alta del tratamiento no mostró signos de toxicidad en los pulmones. Una vez que el tratamiento hubo terminado su curso, el sistema inmune innato eliminó las bacterias modificadas en un período de cuatro días.
En el estudio, publicado en la revista Nature Biotechnology, han participado investigadores del Clínic-IDIBAPS. Principalmente Laia Fernández-Barat, coordinadora del laboratorio de investigación del grupo Investigación aplicada en infecciones respiratorias y enfermo crítico del IDIBAPS, Ana Motos, coordinadora del modelo animal porcino, y Antoni Torres, jefe del grupo IDIBAPS y consultor senior del Servicio de Neumología del hospital Clínic. El trabajo ha sido liderado por el Centro de Regulación Genómica (CRG) y Pulmobiotics, y cuenta con el apoyo de la Fundación ”la Caixa” a través de la convocatoria CaixaResearch Health. También han participado el Instituto de Agrobiotecnología (IdAB), un instituto de investigación del CSIC y el gobierno de Navarra.
Las infecciones causadas por P. aeruginosa son difíciles de tratar porque la bacteria vive en comunidades que forman biopelículas. Las biopelículas pueden adherirse a varias superficies del cuerpo, formando estructuras impenetrables que escapan al alcance de los antibióticos.
Las biopelículas de P. aeruginosa crecen en la superficie de los tubos endotraqueales utilizados por pacientes en estado crítico quienes, por lo tanto, requieren ventiladores mecánicos para respirar. “Esto causa neumonía asociada al ventilador (NAV), una enfermedad que afecta hasta uno de cada cuatro pacientes que requieren intubación. La incidencia supera el 50 % en el caso de los pacientes intubados por COVID-19 grave”, explica Antoni Torres. “La NAV puede prolongar la estancia en la unidad de cuidados intensivos hasta un periodo de trece días, y tiene una tasa de mortalidad que alcanza el 9-13%, es edcir, uno de cada ocho pacientes”, añade.
M. pneumoniae fue diseñado para disolver biopelículas. El equipo científico modificó la bacteria para proporcionarle la capacidad de producir varias moléculas, incluidas las piocinas, toxinas producidas naturalmente por las bacterias para matar o inhibir el crecimiento de varias cepas de Pseudomonas. Para probar su eficacia, recogieron biopelículas de P. aeruginosa de los tubos endotraqueales de pacientes en unidades de cuidados intensivos. Mostraron que el tratamiento atraviesa la barrera y disuelve con éxito las biopelículas.
“Hemos desarrollado un ariete que asedia a las bacterias resistentes a los antibióticos. El tratamiento abre orificios en las paredes celulares y crea unos puntos de entrada fundamentales para que los antibióticos las invadan y eliminen la infección en su origen. Creemos que es una nueva estrategia prometedora para abordar la principal causa de mortalidad hospitalaria», dice la Dra. María Lluch, directora científica de Pulmobiotics, coautora principal del estudio e investigadora de la Universidad Internacional de Cataluña.
El grupo del Dr. Antoni Torres tiene una línea de investigación dedicada a las infecciones asociadas a biopelículas que lidera la Dra. Laia Fernández-Barat. "Este modelo nos ha permitido estudiar las biopelículas reales tal y como son durante la intubación de un paciente crítico añadiendo un valor traslacional importante a la 'píldora viva'", explica Laia Fernández-Barat, quien ha descrito las biopelículas en los tubos endotraqueales después de diversas estrategias terapéuticas y de prevención. "Los tubos endotraqueales normalmente se descartan en la extubación del paciente, pero nosotros los guardamos en una colección única para estudiar las biopelículas", añade.
Con el objetivo de utilizar la "píldora viva" para tratar la NAV, se llevarán a cabo más pruebas antes de llegar a la fase de ensayo clínico. Se prevé administrar el tratamiento con un nebulizador, un dispositivo que transforma el medicamento líquido en una niebla que se inhala a través de una boquilla o de una máscara.
M. pneumoniae para tartar enfermedades respiratorias
M. pneumoniae es una de las especies de bacterias más pequeñas conocidas. El Dr. Luis Serrano, director del CRG, tuvo la idea de modificar la bacteria y usarla como una "píldora viva" hace dos décadas. El Dr. Serrano es especialista en biología sintética, un campo que implica la ingeniería de organismos para que tengan habilidades nuevas y útiles. Con solo 684 genes y sin pared celular, la relativa simplicidad de M. pneumoniae la hace ideal para la ingeniería biológica para aplicaciones específicas.
Una de las ventajas de usar M. pneumoniae para tratar enfermedades respiratorias es que está adaptada naturalmente al tejido pulmonar. Después de administrar la bacteria modificada, viaja directamente al origen de una infección respiratoria, donde se establece como una fábrica temporal y produce una variedad de moléculas terapéuticas.
Al demostrar que M. pneumoniae puede abordar las infecciones en el pulmón, el estudio abre la puerta al desarrollo de nuevas cepas de la bacteria para abordar otros tipos de enfermedades respiratorias como el cáncer de pulmón o el asma. «La bacteria se puede modificar con una variedad de cargas activas distintas, ya sean citoquinas, nanoanticuerpos o defensinas. El objetivo es diversificar el arsenal de la bacteria modificada y liberar su potencial en el tratamiento de una variedad de enfermedades complejas», afirma el Profesor de Investigación ICREA Dr. Luis Serrano.
Además de diseñar la "píldora viva", el laboratorio del Dr. Serrano también está utilizando su experiencia en biología sintética para diseñar nuevas proteínas que pueden ser administradas por M. pneumoniae. El equipo está utilizando estas proteínas para atacar la inflamación causada por las infecciones por P. aeruginosa.
