En 2020 se estableció que la combinación de atezolizumab y bevacizumab, un anticuerpo que activa el sistema inmunitario y un antiangiogénico, respectivamente, era el tratamiento de referencia para el carcinoma hepatocelular, el tipo de cáncer de hígado más común. Esta combinación de fármacos demostró mejorar la supervivencia de los pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, aumentando la mediana de 14 a 19 meses. Asimismo, solo el 30% de los pacientes tratados responden al tratamiento. Por ello, es crucial comprender los mecanismos moleculares que determinan por qué el tratamiento es eficaz en algunos pacientes, mientras que otros presentan resistencia.
En este estudio, liderado por el equipo de Josep M. Llovet del Clínic-IDIBAPS, junto con el hospital UZ Leuven y la participación de 10 centros europeos, se identificó la presencia de subpoblaciones inmunitarias mediante análisis de célula única (single-cell RNA seq) en 320 pacientes con carcinoma hepatocelular tratados con la combinación de fármacos. Este análisis en profundidad permitió identificar las características moleculares asociadas a la respuesta o a la resistencia al tratamiento.
"Estos descubrimientos nos ayudarán a avanzar en la oncología de precisión e identificar y administrar la inmunoterapia combinada solo a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de ella", declara Llovet, jefe del grupo de Investigación Traslacional en Oncología Hepática del IDIBAPS, catedrático de Medicina de la UB, profesor ICREA y catedrático de Medicina en la Icahn School of Medicine del Mount Sinai. "Además, pueden guiarnos en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para superar la resistencia en aquellos pacientes que no responden al tratamiento".
El estudio, publicado en la revista Journal of Hepatology, ha sido financiado por la Comisión Europea, la Asociación Española Contra el Cáncer y la Fundación “la Caixa”, entre otros.
Respuesta o resistencia al tratamiento: Los mecanismos moleculares
"Nuestro estudio distingue dos grupos entre los pacientes que sí responden a la combinación de atezolizumab y bevacizumab: uno con infiltrado de células inmunitarias en el tumor, y otro, respondedor a antiangiogénicos. Asimismo, describe las características moleculares de resistencia en los pacientes que no responden", indica Marta Piqué-Gili, investigadora predoctoral del Clínic-IDIBAPS y primera autora del artículo.
El estudio divide a los pacientes que se benefician del tratamiento en dos grupos: inmunocompetentes, los cuales presentan un microambiente tumoral inflamado; y dirigidos por angiogénesis, que no muestran rasgos inmunitarios distintivos y podrían ser más susceptibles al bloqueo de la formación de vasos sanguíneos en el tumor. Ambos grupos tienen una supervivencia superior a los 30 meses.
Además, el trabajo define dos mecanismos de resistencia primaria a la combinación de fármacos: uno relacionado con la activación de las células inmunitarias mieloides inmunosupresoras, y otro, relacionado con la activación de las vías de señalización de Notch y TGF-β. Independientemente del mecanismo que utilicen los tumores para evitar la acción del tratamiento, estos pacientes presentan una supervivencia mediana de 11 meses.
"Conocer los mecanismos moleculares que confieren resistencia al tratamiento o que ayudan a que éste funcione es el primer paso para poder diseñar nuevas estrategias terapéuticas más eficientes de las que se pueda beneficiar el máximo número de personas posible", concluye Llovet.
Artículo de referencia
Sarah Cappuyns, Marta Piqué-Gili, Roger Esteban-Fabró, Gino Philips, Ugne Balaseviciute, Roser Pinyol, Albert Gris-Oliver, Vincent Vandecaveye, Jordi Abril-Fornaguera, Carla Montironi, Laia Bassaganyas, Judit Peix, Marcus Zeitlhoefler, Agavni Mesropian, Júlia Huguet-Pradell, Philipp K. Haber, Igor Figueiredo, Giorgio Ioannou, Edgar Gonzalez-Kozlova, Antonio D’Alessio, Raphael Mohr, Tim Meyer, Anja Lachenmayer, Jens U. Marquardt, Helen L. Reeves, Julien Edeline, Fabian Finkelmeier, Jörg Trojan, Peter R. Galle, Friedrich Foerster, Beatriz Mínguez, Robert Montal, Sacha Gnjatic, David J. Pinato, Mathias Heikenwalder, Chris Verslype, Eric Van Cutsem, Diether Lambrechts, Augusto Villanueva, Jeroen Dekervel, Josep M. Llovet,
Single-cell RNA sequencing-derived signatures define response patterns to atezolizumab + bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma, Journal of Hepatology, 2024, ISSN 0168-8278, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.12.016
