La composición y la densidad de las células inmunes que componen el microambiente tumoral no es relevante a la hora de predecir una respuesta completa patológica del tumor al tratamiento con fármacos anti-HER2. La clave es conocer la localización y la actividad de estas células. En concreto saber si se encuentran en contacto con las células tumorales y si están o no exhaustas.
Esta es una de las conclusiones que se desprenden del estudio coordinado por el Dr. Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Clínic, del grupo Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS y presidente de SOLTI, y por el Dr. Paolo Nuciforo, investigador principal del Grupo de Oncología Molecular del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte de Campus Vall d’Hebron, publicado recientemente en la revista npj Precision Oncology.
Este estudio se ha realizado a partir de las muestras de tumor obtenidas durante el ensayo clínico PAMELA, promovido por el grupo académico de investigación SOLTI, del que el Dr. Aleix Prat fue coinvestigador principal. “El estudio PAMELA fue el primer trabajo que demostró, en 2017, la utilidad de un predictor genómico en cáncer de mama HER2+. Recogimos muestras antes, durante y después del tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2+, para evaluar la respuesta al tratamiento combinado de lapatinib-trastuzumab sin quimioterapia”, explica el Dr. Aleix Prat. “Ahora, junto al equipo del VHIO hemos avanzado hacia un mayor conocimiento del microambiente tumoral. Hemos visto que caracterizar la población de células inmunitarias, que tienen un papel relevante en el desarrollo del tumor, nos puede ayudar a predecir la respuesta a los diferentes tratamientos en desarrollo actualmente”, añade.
Una nueva técnica para analizar el microambiente tumoral
Este trabajo ha sido posible gracias al uso de una nueva metodología desarrollada en el VHIO, la inmunohistoquímica de nueva generación, que ha permitido estudiar el microambiente de una forma innovadora, multiplexando diferentes biomarcadores en una misma muestra intacta de tejido tumoral para su análisis in situ. De esta forma, gracias a esta tecnología –que ha sido validada en el estudio que ahora se publica– es posible conocer tres importantes datos: en primer lugar, tanto la densidad como la composición de los diferentes subtipos de células inmunes dentro del tumor; en segundo lugar, la localización de estas células, conociendo si están en contacto con las células tumorales o se encuentran lejos de ellas, y por último, su actividad, es decir, si resultan más o menos funcionales teniendo en cuenta su capacidad proliferativa.
“Los datos que hemos obtenido nos permiten llegar a la conclusión de que la comprensión de la biología del tumor y las características del microambiente resultante tienen implicaciones cruciales para el diseño de nuevas estrategias para reducir o intensificar la terapia sistémica en la etapa inicial del cáncer de mama HER2+”, añade el Dr. Nuciforo.
A pesar de tener un papel reconocido en el cáncer de mama HER2+, la composición, la localización y la orientación funcional de las células inmunes dentro del microambiente tumoral, así como su dinámica durante el tratamiento anti-HER2, es en gran parte desconocida. “Nosotros hemos aprovechado la cohorte del ensayo PAMELA, en la que se trataba a este tipo de pacientes sin usar quimioterapia, para conocer cómo estos tratamientos anti-HER2 modulaban este microambiente en función de la biología del tumor”, explica el Dr. Paolo Nuciforo.
La importancia de la localización de las células tumorales
La principal conclusión fue que la densidad y la composición de las células inmunes no aportan una información adicional respecto a la determinación de linfocitos estromales intratumorales, también llamados TILS, en predecir una respuesta patológica completa tras el tratamiento. Gracias al análisis composicional se pudo descubrir que los tratamientos que bloquean HER2 tienen como resultado un incremento harmónico de todos los tipos de linfocitos T.
Sin embargo, gracias a la nueva metodología desarrollada por el equipo del Dr. Nuciforo, que permite determinar la localización de estas células T, se pudo comprobar que para conseguir una respuesta las células inmunes tenían que estar muy cerca o en contacto con las células tumorales. “Así pudimos ver que lo realmente importante era la localización, no solo que se produjera un incremento en las diferentes subpoblaciones de células inmunes”, concreta el Dr. Nuciforo.
Diferentes respuestas inmunológicas según la biología del tumor
Este trabajo de investigación también ha servido para estudiar cómo la biología del tumor determina la composición de su microambiente inmune. “Nuestros resultados muestran que no todos los cánceres de mama HER2+ son inmunogénicamente iguales, es decir, no tienen la misma capacidad de activar el sistema inmune”. Aunque en general no se encontró una diferencia significativa en la cantidad de células inmunes según el subtipo de tumor, sí que se vio que había una mayor proporción de células inmunes activadas en tumores de tipo basal y HER2+ en comparación con los tumores luminales.
“Estos resultados apuntan a la importancia de la biología tumoral en la activación del sistema inmunológico y podrían explicar, al menos en parte, por qué los cánceres de mama triple negativo y HER2+ son más inmunogénicos que los luminales, y por tanto potencialmente más sensibles a los inhibidores de los puntos de control inmunitario, una de las tipologías de inmunoterapia que existen actualmente”, explica el Dr. Paolo Nuciforo. En concreto el estado de los receptores hormonales parece estar asociado con la capacidad de los tumores de mama HER2+ de inflamarse menos tras la aplicación de los tratamientos de bloqueo de HER2.
TILS en el punto de mira: reactivar los linfocitos T exhaustos
Así mismo, el trabajo realizado por investigadores del VHIO, del Hospital Clinic-IDIBAPS y SOLTI ha servido para observar cómo los TILS disminuyen en aquellas pacientes que lograron una respuesta completa tras la cirugía. Sin embargo, en aquellas pacientes que todavía presentaban un tumor residual seguía produciéndose una infiltración de células inmunes, pero que no resultaba eficaz. “Creemos que esto puede ser debido a que las células inmunes quedan exhaustas y ya no son capaces de seguir luchando contra las células tumorales”, añade el Dr. Aleix Prat, que concluye explicando que “todos estos hallazgos tienen implicaciones cruciales para el éxito del bloqueo de puntos de control y terapias CAR-T y apunta a que las pacientes con TILS altos y enfermedad residual podrían ser buenas candidatas para ensayos clínicos que evalúen la inhibición del punto de control inmunológico adyuvante”.
Todo el conocimiento generado en este trabajo de gran complejidad abre la puerta en un futuro a nuevas estrategias combinadas de inmunoterapia y tratamientos en cáncer de mama HER2+.
Referencia:
G. Griguolo, G. Serna, T. Pascual, R. Fasani, X. Guardia, N. Chic, L. Paré, S. Pernas, M. Muñoz, M. Oliveira, M. Vidal, A. Llombart-Cussac, J. Cortés, P. Galván, B. Bermejo, N. Martínez, R. López, S. Morales, I. Garau, L. Manso, J. Alarcón, E. Martínez, P. Villagrasa, A. Prat & P. Nuciforo. “Immune microenvironment characterisation and dynamics during anti-HER2-based neoadjuvant treatment in HER2-positive breast cancer”. npj Precis. Onc. 5, 23 (2021). https://doi.org/10.1038/s41698-021-00163-6
