Hasta ahora se consideraba que la inflamación del hígado era el proceso clave para el progreso de la enfermedad. El estudio demuestra que no es tan importante este proceso inflamatorio como el relacionado con la acumulación y la activación de las plaquetas. Si se inhibe este proceso, se evita que la esteatohepatitis progrese a un cáncer de hígado.
El estudio ha sido coordinado por Mathias Heikenwälder, investigador del Centro de Investigación del Cáncer de Heidelberg, y ha contado con la participación de Josep M. Llovet, jefe del grupo de investigación traslacional en oncología hepática del IDIBAPS, profesor ICREA y de la Universidad de Barcelona, y director del Liver Cancer Program en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York), y Roser Pinyol, investigadora del mismo grupo del IDIBAPS.
Este trabajo se enmarca en el proyecto europeo HEP-CAR, financiado por el programa marco Horizon 2020 y que tiene por objetivo identificar los mecanismos moleculares que tienen un impacto directo en el desarrollo del carcinoma hepatocelular (HCC).
Un problema sanitario en aumento
La enfermedad por hígado graso no alcohólico es la enfermedad crónica más frecuente del hígado en los países desarrollados y se caracteriza por la acumulación de grasa en los hepatocitos, las células principales del hígado.
Hay diferentes grados en la enfermedad, que va desde la esteatosis, en la que la acumulación de grasa se produce de forma aislada en el hígado, hasta la esteatohepatitis, que aparece cuando hay una inflamación y fibrosis progresivas que pueden desembocar en cirrosis y, finalmente, cáncer de hígado. En la actualidad, entre el 20-25% de los europeos y norteamericanos tienen hígado graso, una cuarta parte de los cuales desarrollará esteatohepatitis.
La incidencia de hígado graso no alcohólico ha aumentado significativamente en los últimos años como consecuencia del sedentarismo y los malos hábitos alimenticios. Los principales factores de riesgo para desarrollar la enfermedad son la obesidad, el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2.
La esteatohepatitis puede conducir a un carcinoma hepatocelular, que representa el 90% de los tumores primarios de hígado y es la cuarta causa de muerte por cáncer en el mundo. Tiene una incidencia de 850.000 nuevos casos al año y es el tipo de cáncer con la tasa de crecimiento más rápida en Estados Unidos y en Europa.
La enfermedad por hígado graso no alcohólico juega un papel importante en este aumento de la incidencia. "En Estados Unidos, la esteatohepatitis causa un 15-20% de los casos de carcinoma hepatocelular. Encontrar mecanismos para prevenir la progresión de la enfermedad es clave para reducir esta tasa", explica Josep M. Llovet.
Evitar la agregación de plaquetas para frenar la progresión de la enfermedad
El mecanismo de aparición de la esteatohepatitis se ha relacionado con la inflamación provocada por los micro-depósitos de grasa en el hígado. Estos depósitos inducirían estrés oxidativo y una disminución de células inmunes T, esenciales para la vigilancia y la eliminación de células cancerosas. El estudio publicado en Nature Medicine, realizado en modelos animales, muestra, sin embargo, que las plaquetas también tienen un papel clave -desconocido hasta ahora- en la aparición de esteatohepatitis y la transición hacia cáncer hepático.
Los investigadores han observado en modelos animales que tanto el número de plaquetas como su activación y agregación aumentan de forma significativa en la esteatohepatitis. Asimismo, han visto que el tratamiento con antiagregantes plaquetarios, que evitan la acumulación y activación de plaquetas, sí que frena la progresión de la enfermedad y es eficaz, por tanto, en la prevención de la esteatohepatitis y del cáncer de hígado. Por el contrario, la administración de antiinflamatorios convencionales no frena la progresión de la enfermedad ni evita la aparición del cáncer de hígado.
En el artículo los autores también demuestran que los hígados de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica presentan significativamente más plaquetas en comparación con pacientes sanos. Esto abre la puerta a un nuevo abordaje de la enfermedad, de la que se podría evitar la progresión con la administración de antiagregantes plaquetarios.
Los investigadores proponen una diana terapéutica selectiva, el receptor plaquetario GPIbα. "Se trata de un receptor de las plaquetas que si se bloquea tiene un efecto antiagregante y no se produce la activación inflamatoria en el hígado", explica Roser Pinyol, co-autora del estudio.
"Este estudio propone un nuevo mecanismo por el que la esteatohepatitis progresa y puede acabar provocando carcinoma hepatocelular. Demostramos que el proceso inflamatorio está relacionado con la acumulación y la activación plaquetaria", explica Josep M. Llovet. "Este cambio de paradigma nos permite plantear el tratamiento con un antiagregante selectivo como estrategia para prevenir la aparición de cáncer de hígado en pacientes con esteatohepatitis", concluye.
Referencia del estudio:
Mohsen Malehmir, Dominik Pfister, Suchira Gallage, Marta Szydlowska, Donato Inverso3, Elena Kotsiliti, Valentina Leone, Moritz Peiseler, Bas G. J. Surewaard, Dominik Rath, Adnan Ali, Monika Julia Wolf, Hannah Drescher, Marc E. Healy, Daniel Dauch, Daniela Kroy, Oliver Krenkel, Marlene Kohlhepp, Thomas Engleitner, Alexander Olkus, Tjeerd Sijmonsma, Julia Volz, Carsten Deppermann, David Stegner, Patrick Helbling, César Nombela-Arrieta2, Anahita Rafiei, Martina Hinterleitner, Marcel Rall, Florian Baku, Oliver Borst, Caroline L. Wilson, Jack Leslie, Tracy O’Connor5 , Christopher J. Weston, David H. Adams, Lozan Sheriff, Ana Teijeiro, Marco Prinz, Ruzhica Bogeska, Natasha Anstee30,31, Malte N. Bongers, Mike Notohamiprodjo, Tobias Geisler, Dominic J. Withers, Jerry Ware, Derek A. Mann, Hellmut G. Augustin, Alexandros Vegiopoulos, Michael D. Milsom, Adam J. Rose, Patricia F. Lalor, Josep M. Llovet, Roser Pinyol, Frank Tacke, Roland Rad, Matthias Matter, Nabil Djouder, Paul Kubes, Percy A. Knolle, Kristian Unger, Lars Zender1, Bernhard Nieswandt, Meinrad Gawaz, Achim Weber and Mathias Heikenwalder.
Nature Medicine (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5
