El estudio, publicado en la revista The Lancet Oncology, demuestra que todos los pacientes tratados con este CAR-T, desarrollado en el hospital, presentan una respuesta al tratamiento, de las que cerca del 70% son completas pasados 18 meses y el resto son parciales. La investigación ha contado con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III y la Fundación “la Caixa”.
El coordinador del estudio ha sido el Dr. Carlos Fernández de Larrea, hematólogo del Clínic y jefe del grupo sobre Mieloma, amiloidosis, macroglobulinemia y otras gammapatías del IDIBAPS.
El desarrollo de los CAR-T en el Clínic cuenta con el apoyo fundamental de la Fundación “la Caixa”, gracias a una alianza estratégica para potenciar la investigación pionera y de gran impacto contra el cáncer y la mejora asistencial a los pacientes oncológicos. Para llevar a cabo el estudio clínico también se ha recibido financiación específica del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y de la Fundación Bosch Aymerich.
El estudio se ha llevado a cabo en colaboración con la Clínica Universidad de Navarra, que ha colaborado con el Clínic para poder producir este tipo de terapia, y otros tres hospitales españoles: el Hospital Universitario de Salamanca, Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia y el Hospital Virgen del Rocío en Sevilla.
Primer CAR-T desarrollado en Europa para el mieloma múltiple
La terapia CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) representa una opción prometedora en el tratamiento del mieloma múltiple resistente. Es un tipo de terapia celular y génica en la que el paciente se convierte en su propio donante. Consiste en modificar los linfocitos T del paciente para que tengan la capacidad de atacar a las células tumorales.
El CAR-T ARI0002h se dirige contra el antígeno BCMA, que se encuentra en la superficie de las células tumorales del mieloma. Los estudios preclínicos demostraron que el ARI0002h era muy específico y eficaz contra las células malignas del mieloma múltiple.
Este es el segundo CAR-T desarrollado en el Clínic-IDIBAPS. “La diferencia respecto a los CAR-T anteriores, además de la diana terapéutica, que en este caso es el antígeno BCMA, es que en esta ocasión está humanizado. Muchas veces se utilizan anticuerpos de ratón para el desarrollo de los CAR-T y en este caso lo hemos humanizado para que tenga una mayor durabilidad en el paciente y menor probabilidad de rechazo”, explica el Dr. Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Clínic, del grupo Inmunogenética e inmunoterapia de la respuesta autoinflamatoria e inmunitaria del IDIBAPS y responsable de las plataformas conjuntas del Hospital Sant Joan de Déu y Banc de Sang i Teixits.
Dosificar el tratamiento para reducir la toxicidad
El mieloma múltiple supone el 10% de los cánceres de la médula ósea. Allí es donde se encuentran las células plasmáticas (un tipo de glóbulos blancos) encargadas de producir los anticuerpos que ayudan a combatir las infecciones. En el mieloma múltiple estas células realizan un proceso de crecimiento anormal y forman tumores en los huesos.
La supervivencia de los pacientes ha mejorado de forma significativa gracias a la incorporación de ciertos tratamientos, aunque hay una proporción importante de pacientes que recaen y que generan resistencias a las terapias. El equipo del Clínic-IDIBAPS ha desarrollado un nuevo CAR-T, el ARI0002h, para tratar a estos pacientes.
Para evaluar la eficacia del CAR-T ARI0002h el Clínic-IDIBAPS inició un ensayo con otros cuatro hospitales para tratar a 30 pacientes con mieloma que hubiesen recaído tras dos o tres tratamientos previos. Todos los centros realizaron la aféresis para la obtención de los linfocitos de los pacientes, y el CAR-T se produjo en el hospital Clínic Barcelona y en la Clínica Universidad de Navarra.
“Gracias al aprendizaje con ensayos previos con los CAR-T desarrollados en el hospital, observamos que administrar la dosis inicial de forma fraccionada podía reducir la gravedad de los efectos adversos sin reducir la eficacia”, explica Carlos Fernández de Larrea. “Así, la primera dosis se administra en tres alícuotas y, pasados 100 días desde la primera infusión, se administra una dosis de recuerdo que proporciona una respuesta sostenida en el tiempo con una baja toxicidad”, añade.
Los resultados del estudio publicado en The Lancet Oncology demuestran que, tras un seguimiento de 18 meses, existe una respuesta de todos los pacientes al tratamiento y de estas, un 67% son completas, un 27% son respuestas parciales muy buenas y un 7% son respuestas parciales. A los 3 meses, en 24 de los 26 pacientes con muestras de médula ósea no se identificó enfermedad residual. Por otro lado, no se vio toxicidad neurológica y los efectos adversos inmunológicos fueron leves, gracias, en parte, a la pauta de administración.
Aunque los resultados son prometedores, los pacientes tratados con el ARI0002h siguen recayendo, con lo que se requieren estrategias para conseguir salvar este obstáculo. “Hemos llevado a cabo estudios que revelan que existen diferentes mecanismos que podrían ser responsables de la recaída tras el tratamiento con este CAR-T. Por otro lado, hemos detectado una permanencia de las células del CAR-T de cinco meses en sangre y, aunque este tiempo es similar al de otros CAR-T para esta enfermedad, aún es corto”, señala el Dr. Fernández de Larrea. “Así, nuestra investigación se dirige a encontrar de qué manera podemos alargar la persistencia del CAR-T”, concluye.
Además de los 30 pacientes participantes en este estudio, ya se han incluido otros 30 pacientes incluyendo también otros dos hospitales españoles y se ha administrado el tratamiento como uso compasivo en 12 pacientes más.
Ahora, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) está evaluando la documentación en base a los resultados de este estudio para su aprobación como medicamento de terapia avanzada de fabricación no industrial.
Referencia del estudio:
Oliver-Caldés A, González-Calle V, Cabañas V, et al. Fractionated initial infusion and booster dose of ARI0002h, a humanised, BCMA-directed CAR T-cell therapy, for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTBCMAHCB-01): a single-arm, multicentre, academic pilot study. Lancet Oncol 2023. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00222-X
