El cuerpo humano está formado por más de 37 mil millones de células, casi 5 veces el número de seres humanos en el planeta. A nivel celular, el cuerpo humano es una estructura altamente organizada aún muy desconocida. Los científicos de los proyectos vinculados con el Human Cell Atlas centran ahora sus esfuerzos en descifrar este universo de células. Un catálogo con información de cuántos tipos de células hay en nuestros órganos, sus estados, sus ubicaciones y cómo interactúan entre sí es clave para entender la regulación de nuestro organismo y cómo nos protegemos frente a las enfermedades. Un mapa de los tipos de células de órganos linfoides como la amígdala, que regulan la generación de respuestas de las células inmunitarias, es de gran valor para comprender las enfermedades inflamatorias y el cáncer. Las amígdalas son un excelente modelo de órgano debido a su accesibilidad y su ubicación estratégica, situadas en la intersección de los sistemas respiratorio y digestivo, donde entran los patógenos que ingerimos o inhalamos. De esta forma, las amígdalas desempeñan un papel clave en la organización de nuestra defensa inmunitaria y, por lo tanto, se vuelve imprescindible entender su arquitectura celular. Esta fue la principal motivación para la elaboración del atlas celular de la amígdala humana, un estudio internacional publicado recientemente en la prestigiosa revista Immunity.
La investigación internacional fue dirigida desde Barcelona, por el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), con la colaboración de una red de expertos de Francia, Reino Unido, Alemania, Arabia Saudita, Suiza, Australia y España. El estudio fue coordinado por referentes nacionales, como Ivo Gut (director de CNAG y jefe del Grupo de Genómica Biomédica), Holger Heyn (jefe del Equipo de Genómica de Célula Única en CNAG), Elías Campo (director de IDIBAPS y jefe del Grupo de Patología Molecular en neoplasias linfoides) e Iñaki Martín-Subero (jefe del Grupo de Epigenómica Biomédica en IDIBAPS).
El estudio es el resultado de un gran esfuerzo colaborativo de un equipo interdisciplinario, que incluye: la recopilación de datos llevada a cabo por IDIBAPS, el procesamiento de datos del Equipo de Genómica de Célula Única de CNAG, que aseguró una alta calidad de los datos, y el equipo analítico liderado por Ramón Massoni-Badosa (CNAG), Sergio Aguilar-Fernández (CNAG), Juan C. Nieto (CNAG) y Paula Soler-Vila (IDIBAPS), encargado de la interpretación, anotación y clasificación de los subtipos celulares.
"Crear este atlas de alta resolución de la amígdala humana ha sido un monumental esfuerzo colaborativo de todos los investigadores involucrados. Ha proporcionado muchas sorpresas que profundizan nuestra comprensión de cómo funcionan los órganos linfoides secundarios. El sistema inmunitario es notable por su complejidad y belleza", destaca Ivo Gut, coordinador del proyecto y director de CNAG.
La publicación es el resultado del Proyecto BCLLatlas, una iniciativa europea financiada con 8 millones de euros, que tiene el objetivo de combatir la leucemia linfocítica crónica, la leucemia más frecuente en occidente, a través del estudio de las características genómicas y epigenómicas del desarrollo de las células B. Este atlas de la amígdala representa el primer resultado del proyecto BCLLatlas, contribuyendo al Human Cell Atlas, un Consorcio Internacional formado por más de 1.500 institutos y 94 países de todo el mundo con un fin principal: crear mapas de referencia de todos los órganos humanos.
Nuevo recurso para la lucha contra las leucemias y los linfomas
La publicación de este proyecto incluye el censo más exhaustivo de los tipos de células presentes en la amígdala humana, un recurso de más de 556.000 células individuales, clasificadas en 121 tipos de células diferentes.
La amígdala humana es un órgano excelente para estudiar la interacción entre las células inmunitarias innatas y adaptativas. Mientras que las primeras proporcionan la primera barrera de defensa de nuestro cuerpo, las segundas representan células inmunitarias especializadas que atacan y destruyen invasores extranjeros y mantienen una memoria para futuros ataques. En el universo celular, la inmunidad adaptativa se produce por una reacción en cadena de un gran número de células inmunitarias especializadas. Cuando los patógenos ingresan a la amígdala, son procesados por células presentadoras de antígenos, que activan los linfocitos T y B para generar una respuesta dirigida a combatir los respectivos patógenos.
"Hemos sido capaces de crear un mapa, a través de las lentes de nuevas tecnologías, del inmenso universo celular oculto dentro de la amígdala humana. No es un mapa estable, sino una estructura dinámica y compleja con muchas células diferentes que se ayudan mutuamente para producir finalmente células inmunitarias altamente efectivas para luchar contra los patógenos", declara Iñaki Martín-Subero de IDIBAPS.
La investigación ha permitido caracterizar la amplia gama de heterogeneidad de células de la amígdala y una mejor comprensión de la regulación de los tipos de células. Por ejemplo, el estudio ha descubierto múltiples subtipos de células mieloides residentes en la amígdala, ha establecido que la región reguladora que rodea el BCL6 es localmente activa en las células T y B, y ha descrito el factor de transcripción SIX5 como un potencial nuevo regulador de la maduración de las células plasmáticas. El atlas de la amígdala es un recurso valioso para comprender la complejidad de la amígdala con más profundidad y cómo defiende nuestro cuerpo de los ataques de los patógenos. También proporciona un plano de un órgano linfoide secundario que se puede utilizar como referencia para definir mecanismos impulsores de enfermedades, como sucede en el caso de las neoplasias linfoides, un ejemplo de las cuales es la leucemia linfocítica crónica (LLC).
"Este mapa detallado de células inmunitarias proporciona una estructura excepcional para comprender mejor el desarrollo de enfermedades malignas como los tumores linfoides. Además, una descripción tan detallada de las células inmunitarias saludables es esencial para mejorar las terapias inmunológicas celulares actuales, que se basan en modular la interacción entre las células de nuestro sistema inmunitario y las células cancerosas", informa Elías Campo, coordinador del estudio (IDIBAPS).
Tecnologías genómicas de última generación y un software bioinformático de acceso libre
El resultado obtenido ha sido posible gracias a las tecnologías genómicas de última generación, disponibles en CNAG, el mayor centro de secuenciación y análisis genómico a nivel nacional y una referencia internacional. En particular, para esta investigación, la metodología aplicada ha sido la combinación de técnicas de genómica celular, como la secuenciación a nivel de célula única del transcriptoma, epigenoma, proteoma y del repertorio inmunitario, así como la transcriptómica espacial.
Según uno de los coordinadores del estudio y jefe del Equipo de Genómica de Célula Única de CNAG, Holger Heyn: "Con el atlas de la amígdala, contribuimos al Human Cell Atlas con un órgano que está en el corazón de nuestro sistema inmunitario. Integraremos nuestro atlas con otros compartimentos inmunitarios, como los ganglios, para profundizar en el conocimiento que tenemos sobre cómo se construye y se conserva la inmunidad. La enorme complejidad observada en la amígdala destaca nuevamente la sorprendente plasticidad de las células inmunitarias, optimizadas a lo largo de millones de años de evolución. Descifrar las reglas subyacentes permitirá avances impensables en diagnósticos y terapias, convirtiendo este atlas celular de la amígdala en una herramienta clínica universal".
CNAG ha desarrollado un software, HCATonsilData, con el objetivo de asegurar que el estudio esté disponible para la comunidad de investigación y clínica. El programa ayuda a los usuarios a acceder y descargar los datos analizados, permitiendo que otros profesionales den un paso más en sus investigaciones.
Amígdaland, el atlas celular de la amígdala convertido en un cómic
El atlas celular de la amígdala humana se ha traducido en un cómic que narra las aventuras de una célula B en la lucha contra los patógenos. Nuestro personaje principal reside en Amígdaland, junto con los otros tipos de células descritos en la investigación. En esta ciudad, que representa las principales características histológicas de las amígdalas, todos sus habitantes crecen, interactúan y maduran hasta que desarrollan una profesión específica destinada a defendernos contra los patógenos. Estas profesiones están determinadas por los genes que expresan, que son la parte del ácido desoxirribonucleico (ADN) que se transcribe a ácido ribonucleico (ARN) y, finalmente, se traduce en proteínas que determinan la función de la célula inmunitaria. Todo esto se narra a través de un protagonista singular, que comienza siendo un linfocito hasta que, a través de un proceso de maduración, se convierte en una célula plasmática específica capaz de generar anticuerpos contra los patógenos.
Artículo de referencia
Ramon Massoni-Badosa et al., ‘An Atlas of Cells in the Human Tonsil’. Month, year. DOI: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00031-1.
