En este trabajo, coordinado por investigadores de la Universidad Friedrich-Alexander-University (FAU) Erlangen-Nürnberg y publicado en la revista Nature Immunology, ha participado el Dr. Juan D. Cañete, del Servicio de Reumatología del Hospital Clínic e investigador del grupo de Artropatías inflamatorias (GRAI) del IDIBAPS.
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune que afecta fundamentalmente a las articulaciones. Afecta a un 1% de la población mundial y es más frecuente en las mujeres. Se caracteriza por dolor e inflamación de pequeñas y grandes articulaciones y, en los casos más severos, acaba causando destrucción articular, con lo que puede provocar discapacidad y reducción de la esperanza de vida si no se trata de forma adecuada.
Los fibroblastos son células que se encuentran en el tejido conectivo de las articulaciones y son unos reguladores importantes de la inflamación. Pueden diferenciarse en varios subtipos, algunos de los cuales promueven la inflamación y el daño articular, mientras que otros tienen funciones protectoras. “Hasta la fecha, se desconocía si los fibroblastos cambian su fenotipo durante la resolución de la inflamación”, explica el Dr. Juan D. Cañete.
El papel crucial de los fibroblastos en la resolución de la inflamación
El estudio ha identificado que los fibroblastos CD200+ tienen propiedades pro-resolutivas y forman una red mesenquimal que no sólo regula la inflamación, sino que también promueve la reparación del tejido. A través de técnicas avanzadas de secuenciación y de análisis celular, el equipo caracterizó las funciones específicas de estos fibroblastos en la artritis reumatoide.
Utilizando la tomografía por emisión de positrones (PET) con un inhibidor de la proteína de activación de fibroblastos (FAP) los investigados visualizaron por primera vez la activación de los fibroblastos in vivo, “Los datos revelaron una activación fundamental de fibroblastos en las articulaciones, entesis (tejido conectivo entre tejidos blandos y hueso) y huesos de pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondiloartritis axial, que fue revertida por la inhibición terapéutica de citocinas (anti-TNF o anti-IL17A) durante la resolución de la inflamación”, apunta el Dr. Cañete.
Por otro lado, los análisis de transcriptómica unicelular y transcriptómica espacial en modelos de artritis experimental demostraron que los fibroblastos cambian el fenotipo desde un tipo pro-inflamatorio a pro-resolución. También demostraron que los fibroblastos CD200+ interaccionan con linfocitos innatos tipo 2 e inducen la resolución de la inflamación, mediante la producción de citocinas anti-inflamatorias. Los fibroblastos CD200+ se detectaron también en pacientes, en un microambiente sinovial no inflamatorio.
Modular la actividad de los fibroblastos
Los investigadores se plantean ahora cómo se puede modular la actividad de los fibroblastos CD200+ a nivel terapéutico, cómo encontrar moléculas o compuestos que permitan aumentar la cantidad y actividad de este tipo celular en las articulaciones afectadas.
En la actualidad no existen terapias dirigidas contra los fibroblastos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. Los resultados del estudio en Nature Immunology demuestran que la administración de CD200-Fc, una terapia experimental que imita los efectos de los fibroblastos pro-resolución, permite controlar la inflamación y el daño tisular en la artritis. “CD200-Fc puede proporcionar una nueva opción terapéutica para promover eficazmente un entorno pro-resolutivo en la articulación y permitir restaurar la homeostasis tisular en la artritis”, concluye el Dr. Cañete.
Así pues, los resultados del estudio demuestran la utilidad pronóstica del PET-TAC con un trazador de FAP en pacientes con artritis crónicas mediadas por el sistema inmune, al detectar actividad de fibroblastos proinflamatorios que se asocia a destrucción osea, y también abren nuevas perspectivas terapéuticas, no sólo en artritis reumatoide, sino también en otras enfermedades inflamatorias crónicas.
Referencia del estudio:
Rauber S, Mohammadian H, Schmidkonz C, Atzinger A, Soare A, Treutlein C, Kemble S, Mahony CB, Geisthoff M, Angeli MR, Raimondo MG, Xu C, Yang KT, Lu L, Labinsky H, Saad MSA, Gwellem CA, Chang J, Huang K, Kampylafka E, Knitza J, Bilyy R, Distler JHW, Hanlon MM, Fearon U, Veale DJ, Roemer FW, Bäuerle T, Maric HM, Maschauer S, Ekici AB, Buckley CD, Croft AP, Kuwert T, Prante O, Cañete JD, Schett G, Ramming A. CD200+ fibroblasts form a pro-resolving mesenchymal network in arthritis. Nat Immunol. 2024 Apr;25(4):682-692. doi: 10.1038/s41590-024-01774-4.
