IRAK4 es una de las proteínas clave en la señalización de los receptores Toll-like (TLR) que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. La activación patológica de los TLR ocurre en diferentes procesos autoinmunes y inflamatorios y en diversas neoplasias hematológicas que presentan mutaciones en la proteína adaptadora MYD88 (myeloid differentiation primary response 88).
La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente de los países occidentales, siendo actualmente una enfermedad incurable. La LLC es una neoplasia linfoide B en la que el microambiente juega un papel fundamental tanto en el desarrollo como en la evolución de la enfermedad. Entre los desencadenantes extracelulares de la LLC se han descrito autoantígenos y componentes bacterianos que pueden ser reconocidos por las células B a través de la colaboración entre el receptor de células B (BCR) (sistema inmunitario adquirido) y los TLR. Los pacientes afectos de LLC a menudo presentan una mayor frecuencia y severidad de infecciones y complicaciones autoinmunes. Además, alrededor de un 3% de los casos de LLC presentan mutaciones activadoras de MYD88.
En este estudio liderado por Laia Rosich y Dolors Colomer del IDIBAPS y miembros del CIBERONC y con Martina Seiffert del DKFZ se ha analizado el efecto de la activación de los TLR en las células de la LLC y la inhibición farmacológica de IRAK4 con ND2158. Los resultados demuestran que ND2158 tiene un efecto preferencial sobre las células de LLC respeto células sanas con un efecto dosis-dependiente. Este fármaco provoca una reducción en la señalización mediada por NF-kB y STAT3, una reducción en la secreción de citoquinas, una inhibición de la proliferación y de la migración de las células primarias de LLC, en todos los casos de LLC analizados (MYD88-mutados y MYD88-no mutados).
El efecto del inhibidor de IRAK4 se ha validado in vivo en el modelo de ratón transgénico Eµ-TCL1, el más aceptado para el estudio de LLC y su microambiente. Se ha observado que ND2158 es capaz de reducir la progresión tumoral y modelar la actividad mieloide y de los linfocitos T. En este sentido se observa una reducción y un deterioro funcional de los monocitos, por lo que ND2158 es capaz de reducir el soporte mediado por el microambiente tumoral y puede contribuir en la reducción de la progresión del tumor. En cambio, se observa que el tratamiento con ND2158 inhibe la expansión de las células T efectoras (CD8+) e induce un fenotipo de célula agotada, fenómeno no deseado para una buena eficacia del fármaco.
Además, para superar el impacto negativo de ND2158 en las células T, los autores proponen la combinación con inmunoterapia, para mejorar la función de los linfocitos T y preservar así el control tumoral que ejerce el sistema inmunológico. Ya que se observa un aumento en la expresión de los receptores de control immune PD1 y TIGIT, el bloqueo de estos receptores con anticuerpos podría ser una estrategia para superar el agotamiento de las células T y mejorar el resultado de la terapia. Con estos resultados, "se demuestra la importancia de la señalización de la vía TLR-MYD88 en la LLC y abre la puerta al desarrollo de nuevos inhibidores de IRAK4, como una posible nueva diana terapéutica", concluye la Dra. Colomer.
Artículo de referencia
Targeting IRAK4 disrupts inflammatory pathways and delays tumor development in chronic lymphocytic leukemia Giménez N, Schulz R, Higashi M, Aymerich M, Villamor N, Delgado J, Juan M, López-Guerra M, Campo E, Rosich L, Seiffert M, Colomer D. Leukemia. 2019 Jun 13. doi: 10.1038/s41375-019-0507-8.
