El trabajo está dirigido por Albert Giralt, investigador Ramón y Cajal de la UB, y está firmado también por los expertos Jordi Alberch, Laura López Molina, Anna Sancho-Balsells, Ana López y Silvia Ginés, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y del UBNeuro, y por miembros del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). También participan en el trabajo José María Delgado-García y Agnès Gruart, de la Universidad Pablo de Olavide, y otros expertos del Inserm (Francia) y del Institut du Fer à Moulin (Francia).
Una estrategia prometedora con retos importantes
La enfermedad de Alzhéimer es la forma más común de demencia entre la población. La neurodegeneración en los pacientes con esta enfermedad produce un deterioro de la memoria y otras habilidades cognitivas, a menudo combinadas con síntomas como alteraciones del estado de ánimo y cambios de personalidad. Una de las terapias más prometedoras contra el alzhéimer es el uso de factores neurotróficos —una familia de proteínas que favorece la supervivencia de las neuronas— como el factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC, o BDNF, por las siglas de brain-derived neurotrophic factor). Ahora bien, la administración de FNDC plantea retos importantes, como la falta de control sobre su liberación, que no permite dirigirlo específicamente al tejido enfermo ni liberar los niveles adecuados, sobre todo teniendo en cuenta que las dosis demasiada altas pueden ser neurotóxicas.
En este trabajo, los investigadores han estudiado los FNDC generados por los astrocitos, un tipo de células de glía de forma estrellada que se encuentran en el cerebro y en la médula espinal. Los astrocitos se ven afectados por uno de los procesos de neuroinflamación más conocidos del alzhéimer, la astrogliosis, en la que la proteína GFAP es la más alterada. En este contexto, los investigadores diseñaron un experimento en el que unos ratones modificados genéticamente sufren alzhéimer y también producen FNDC en función de los niveles de GFAP. «Este diseño nos permitió que, desde el momento en que hubiera neuroinflamación y patología, los astrocitos generaran FNDC en las zonas más afectadas del cerebro enfermo. Por tanto, las propias reacciones endógenas del cerebro regularían esa administración de FNDC según la severidad de la enfermedad», explica Albert Giralt, que es miembro del Grupo de Investigación Consolidado de Fisiopatología de Enfermedades Neurodegenerativas de la UB.
Efectos en la plasticidad y la formación de neuronas
El estudio muestra que este método restaura la producción y la liberación de los factores neutróficos en el tejido neuronal enfermo cuando comienza la patología. Así, el FNDC generado por los astrocitos regula la formación de neuronas en las muestras de cultivo neuronal in vitro y también tiene efectos cognitivos en los modelos de ratón transgénicos. «Estos resultados demuestran por primera vez que los astrocitos también producen FNDC, hasta ahora considerado únicamente de tipo neuronal, y que tienen los mecanismos moleculares necesarios para liberarlo en zonas del tejido nervioso enfermo donde se requiere actividad en favor de la supervivencia neuronal», explica Albert Giralt.
Los investigadores también señalan que «la originalidad del diseño del experimento ha permitido que fueran las propias células astrogliales las que “decidieran” cuándo, dónde y en qué cantidad haría falta producir y administrar FNDC a los tejidos cerebrales alterados». Así pues, «las características del propio paciente marcarían de forma endógena y autorregulada la dosis y demás dinámicas terapéuticas necesarias para un tratamiento personalizado».
Aunque el uso en humanos de esta terapia aún estaría muy lejos, los investigadores apuntan al empleo de astrocitos a partir de células madre pluripotentes inducidas como una prometedora estrategia terapéutica que podría explorarse. «Una posibilidad sería que en un futuro se pudieran derivar células madre inducidas de la piel de los propios pacientes, y posteriormente modificarlas genéticamente in vitro para expresar FNDC bajo el promotor GFAP. Finalmente, el último paso podría ser diferenciarlas y trasplantarlas en las regiones cerebrales más alteradas de los pacientes para promover la supervivencia y el funcionamiento adecuado de las neuronas existentes», detalla Albert Giralt.
Viabilidad en otras enfermedades neurodegenerativas
El hecho de que esta investigación aproveche los procesos de neuroinflamación abre la posibilidad de que también pueda aplicarse a otras enfermedades neurodegenerativas. «Nuestro objetivo es, por un lado, conseguir que esta aproximación terapéutica sea plausible para el uso en humanos, y por otro, proponer aproximaciones similares a enfermedades neurodegenerativas en que la neuroinflamación es un síntoma principal», concluye el investigador.
Artículo de referencia
Benoit de Pins, Carmen Cifuentes-Díaz, Amel Thamila Farah, Laura López-Molina, Enrica Montalban, Anna Sancho-Balsells, Ana López, Silvia Ginés, José María Delgado-García, Jordi Alberch, Agnès Gruart, Jean-Antoine Girault y Albert Giralt. «Conditional BDNF delivery from astrocytes rescues memory deficits, spine density and synaptic properties in the 5xFAD mouse model of Alzheimer disease». Journal of Neuroscience, enero de 2019. Doi: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2121-18.2019
