El carcinoma hepatocelular (HCC) es la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo y tiene una incidencia de 800.000 nuevos casos al año. En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de las anomalías moleculares asociadas a la transformación tumoral y la progresión del cáncer, y en cómo estratificar los pacientes en función de su pronóstico y decidir el tratamiento más adecuado.
El tratamiento sistémico de la enfermedad es el campo en el que las guías clínicas basadas en evidencia científica han incorporado más avances en los últimos años. Antes de la aprobación del sorafenib, diferentes tipos de quimioterapia habían tenido resultados negativos a la hora de demostrar un beneficio en la supervivencia de los pacientes con HCC. Tras su aprobación, durante 10 años no hubo ningún nuevo estudio de fase III con resultados positivos. "Estos problemas pusieron de manifiesto la dificultad en el diseño de los ensayos clínicos que, para tener éxito, debían tener un fármaco biológicamente activo, un diseño óptimo y una ejecución perfecta", explica Jordi Bruix.
Esta tendencia de resultados negativos se rompió con la aprobación del regorafenib como tratamiento de segunda línea. Posteriormente, lenvatinib ha demostrado no ser inferior a sorafenib como tratamiento de primera línea y cabozantinib y ramucirumab han demostrado su eficacia con intensidad heterogénea. Dos ensayos clínicos fase 3 evaluando "check-point" inhibidores en primera línea contra sorafenib o en segunda línea contra placebo han sido negativos a pesar señales muy sugestivas en fase 2. Esto obliga a analizar los criterios para catalogar unos resultados en fase 1-2 como sugestivos y revisar el diseño de los ensayos en fase 3 teniendo en cuenta los conocimientos acumulados en los últimos años en cuanto a factores pronósticos y estratificación de los enfermos.
"Es clave diseñar los ensayos futuros en base a las lecciones aprendidas de los éxitos y fracasos pasados", señala Jordi Bruix.
El diseño de ensayos en cáncer de hígado es complicado debido a obstáculos importantes relacionados con la selección de pacientes, la evaluación cuidadosa de su pronóstico en función de parámetros hasta ahora descuidados como es el patrón de progresión o el desarrollo de efectos adversos durante el tratamiento en primera línea. Además, en carcinoma hepatocelular no hay ningún perfil molecular bien validado que permita definir pronóstico o decidir tratamiento.
El artículo revisa los objetivos de la investigación en fases 1-2, que permiten clarificar los mecanismos de acción de los fármacos, su potencial perfil de toxicidad y su actividad antineoplásica. Sin señales aparentemente positivas, no se puede garantizar el éxito de los ensayos en fases avanzadas, que buscan determinar la eficacia de un tratamiento en mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.
La revisión analiza cuáles son los problemas en la evaluación de la respuesta al tratamiento y la razón para las contradicciones que existen entre la tasa de respuesta y la supervivencia. Es muy probable que se deban redefinir los criterios de respuesta y cómo se utilizan. La reducción del tamaño tumoral quizás no es un parámetro inequívoco, y hay que tener en cuenta la duración e intensidad de la reducción, así como la demora en registrar progresión de la enfermedad y con qué patrón. No es lo mismo la aparición de un nuevo foco tumoral de 1 cm a hígado que el desarrollo de invasión vascular o metástasis extrahepáticas.
"Los criterios para la evaluación de los efectos del tratamiento, la seguridad, y cómo hacer llegar los resultados positivos en investigación a los pacientes, deben entenderse como un ámbito en constante movimiento, y sólo una mentalidad abierta permitirá desarrollos futuros con impacto favorable en nuestros pacientes", concluye Jordi Bruix.
Referencia del artículo:
Insights into the success and failure of systemic therapy for hepatocellular carcinoma.
Bruix J, da Fonseca LG, Reig M.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Oct;16(10):617-630. doi: 10.1038/s41575-019-0179-x. Epub 2019 Aug 1. Review
