La reprogramación directa permite la transformación de un tipo celular especializado en otro, sin necesidad de pasar por un estado intermedio de células madre pluripotentes. En enfermedades como la diabetes de tipo 1, esta técnica se postula como estrategia para reemplazar a las células beta pancreáticas perdidas, que son las encargadas de secretar la hormona insulina. "Actualmente, se implantan islotes pancreáticos de donantes", explica Rosa Gasa, investigadora del grupo IDIBAPS Investigación traslacional en diabetes, lípidos y obesidad liderado por Josep Vidal. “Sin embargo, el proceso de aislamiento, que se realiza post-mortem, es muy poco eficiente y para cada paciente se necesitan entre dos y tres donantes. Por esta razón, la intervención sólo se lleva a cabo en aquellos casos en los que el nivel de glucosa en sangre no puede controlarse utilizando otros métodos. Hay que desarrollar alternativas”.
Gasa, lidera un estudio publicado en la revista Communications Biology firmado por Marta Fontcuberta-PiSunyer como primera autora, que describe cómo transformar fibroblastos de la piel en células beta productoras de insulina, tan sólo introduciendo cinco factores de transcripción, unas proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión de los genes. Los fibroblastos cutáneos son fáciles de obtener, manipular y cultivar en el laboratorio. Además, se han descrito varios protocolos para convertirlos en células hepáticas, cardíacas, endoteliales o neuronas, pero hasta ahora no se ha logrado reprogramarlos directamente en células beta con éxito.
“Nuestro protocolo es más corto y sencillo que el usado para generar células productoras de insulina a partir de células madre. Asimismo, reduce el riesgo de formación de tumores asociado al estado de pluripotencia”, declara la investigadora. Una vez aislados, los fibroblastos procedentes de muestras de piel humanas se mantienen en cultivo. Los factores de transcripción se introducen en las células mediante adenovirus modificados genéticamente. “Primero, administramos conjuntamente Neurog3, Pdx1 y MafA para iniciar la transformación. Transcurridos unos días, añadimos secuencialmente Pax4 y Nkx2-2 que potencian la conversión específica de los fibroblastos hacia el linaje beta pancreático”.
En total, el proceso dura diez días y las células resultantes producen y secretan insulina en respuesta a la concentración de glucosa presente en el medio de cultivo y trasplantadas en un modelo animal. “Nuestro estudio es una prueba de concepto. Es decir, demuestra el potencial de la reprogramación directa para generar células beta funcionales, pero todavía hay que optimizar el proceso para obtener células lo más parecidas posible a las células beta primarias”, señala Gasa. “Ahora nos encontramos en ese punto. Estamos realizando nuevas pruebas que nos permitan avanzar hacia aplicaciones clínicas, como los autotrasplantes. La extracción, modificación e implantación de fibroblastos propios transformados reduce el riesgo de rechazo y, por tanto, la necesidad de tratamientos inmunosupresores. Todo ello contribuiría a mejorar el tratamiento y manejo de la diabetes tipo 1”.
El estudio, en el que también han participado investigadores de la Universidad Pompeu Fabra, la Universidad de Vic y el Instituto de Bioingeniería de Cataluña, ha recibido financiación de la Asociación DiabetesCERO, la Fundación La Marató de TV3, el Instituto de Salud Carlos III y la European Foundation for the Study of Diabetes.
Artículo de referencia
Marta Fontcuberta-PiSunyer, Ainhoa García-Alamán, Èlia Prades, Noèlia Téllez, Hugo Alves-Figueiredo, Mireia Ramos-Rodríguez, Carlos Enrich, Rebeca Fernandez-Ruiz, Sara Cervantes, Laura Clua, Javier Ramón-Azcón, Christophe Broca, Anne Wojtusciszyn, Nuria Montserrat, Lorenzo Pasquali, Anna Novials, Joan-Marc Servitja, Josep Vidal, Ramon Gomis and Rosa Gasa. Direct reprogramming of human fibroblasts into insulin-producing cells using transcription factors. Commun Biol 6, 256 (2023).
