Un estudio con más de 22,000 personas con esclerosis múltiple ha descubierto la primera variante genética asociada con una progresión más rápida de la enfermedad, que puede privar a los pacientes de su movilidad e independencia con el tiempo.
El trabajo, publicado en la revista Nature, es el resultado de una gran colaboración internacional de más de 70 instituciones de todo el mundo, dirigida por investigadores de la UCSF (EE. UU.) y la Universidad de Cambridge (Reino Unido). Han participado Yolanda Blanco, Sara Llufriu y Albert Saiz, de la Unidad de Neuroimmunología-Esclerosis Múltiple del hospital Clínic Barcelona y de los grupos Patogénesis de las enfermedades neuronales autoinmunes y Imagen avanzada en enfermedades neuroinmunológicas (ImaginEM) del IDIBAPS, y Xavier Montalban, Manuel Comabella, Sunny Malhotra y Luciana Midaglia del Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (Cemcat).
En la esclerosis múltiple (EM) el sistema inmunitario ataca por error al cerebro y la médula espinal, lo que provoca brotes de síntomas conocidos como recaídas, así como una degeneración a largo plazo, conocida como progresión. A pesar del desarrollo de tratamientos efectivos para las recaídas, ninguno puede prevenir de manera notable la acumulación de discapacidad.
Los hallazgos del estudio apuntan a una variante genética que aumenta la gravedad de la enfermedad, proporcionando el primer progreso real en la comprensión y, finalmente, en la lucha contra este aspecto de la EM. "Heredar esta variante genética de ambos padres acelera el tiempo de necesidad de una ayuda para caminar en casi cuatro años", apunta Sergio Baranzini, profesor de neurología en UCSF y coautor principal del estudio.
"Comprender cómo la variante ejerce sus efectos sobre la gravedad de la EM allanará el camino para una nueva generación de tratamientos que puedan prevenir la progresión de la enfermedad", señala Stephen Sawcer, profesor de la Universidad de Cambridge y el otro coautor principal del estudio.
Cambiar el foco para comprender la Esclerosis Múltiple
Para llevar a cabo el estudio se unieron dos grandes consorcios de investigación de EM: el Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple (IMSGC) y el Consorcio de EM Múltiple (MultipleMS). Esto permitió a los investigadores de EM de todo el mundo reunir los recursos necesarios para comenzar a identificar los factores genéticos que influyen en el pronóstico de la EM.
Estudios anteriores habían demostrado que la susceptibilidad, o el riesgo, de la EM se debe en gran parte a la disfunción del sistema inmunitario, y parte de esta disfunción se puede tratar, lo que ralentiza la enfermedad. Pero “estos factores de riesgo no explican por qué, diez años después del diagnóstico, algunos pacientes con EM están en sillas de ruedas mientras otros continúan corriendo maratones”, explican los investigadores.
Los dos consorcios combinaron datos de más de 12.000 personas con EM para completar un estudio de asociación del genoma completo (GWAS), que utiliza estadísticas para vincular de forma cuidadosa las variantes genéticas con características particulares. En este caso, los rasgos de interés estaban relacionados con la gravedad de la EM, incluidos los años que pasaron para cada persona desde el momento del diagnóstico hasta llegar a cierto nivel de discapacidad.
Después de examinar más de siete millones de variantes genéticas, los científicos encontraron una variante que estaba asociada con una progresión más rápida de la enfermedad. La variante se encuentra entre dos genes sin conexión previa con la EM, llamados DYSF y ZNF638. El primero está involucrado en la reparación de las células dañadas y el segundo ayuda a controlar las infecciones virales. La proximidad de la variante a estos genes sugiere que pueden estar involucrados en la progresión de la enfermedad.
Estos genes normalmente están activos dentro del cerebro y la médula espinal, en lugar del sistema inmunológico. Los resultados del estudio sugieren que la resiliencia y la reparación en el sistema nervioso determinan el curso de la progresión de la EM.
“Aunque parece obvio que la resiliencia de su cerebro a las lesiones determinaría la gravedad de una enfermedad como la EM, este nuevo estudio nos ha señalado los procesos clave que subyacen a esta resiliencia”, apuntan los investigadores.
Los hallazgos proporcionan las primeras pistas para abordar el componente del sistema nervioso de la EM.
Una coalición en constante expansión para abordar la gravedad de la EM
Para confirmar sus hallazgos, los científicos investigaron la genética de casi 10.000 pacientes adicionales con EM. Aquellos con dos copias de la variante presentaron una progresión más rápida de la discapacidad.
Será necesario seguir trabajando para determinar exactamente cómo esta variante genética DYSF, ZNF638 afecta al sistema nervioso en general. Los investigadores también están recogiendo un conjunto aún mayor de muestras de ADN de personas con EM, con la esperanza de encontrar otras variantes que contribuyan a la discapacidad a largo plazo.
Financiación: Este trabajo fue financiado en parte por el NIH/NINDS (R01NS099240), el Programa de Financiamiento de Investigación e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea y la Sociedad de Esclerosis Múltiple de Canadá.
Referencia del estudio:
Adil Harroud et. al. Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis. Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06250-x
