Los niveles de la proteína TIMP-1 tanto en tejidos como en la sangre han sido asociados repetidamente a un mal pronóstico en diferentes cánceres humanos, pero su función en el proceso tumoral era, hasta ahora, un misterio. Un estudio liderado por el profesor de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e investigador del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) Jordi Alcaraz, ha determinado que esta proteína no es solo un buen biomarcador, sino que también está implicada en la progresión del adenocarcinoma de pulmón. Estos resultados, publicados en la revista Matrix Biology, abren la puerta al diseño de nuevos tratamientos contra esta enfermedad.
«En las últimas décadas, la investigación en cáncer se ha dirigido a tener tratamientos cada vez más específicos para cada tipo de tumor y paciente, mejorando la prognosis de los pacientes. En esta línea, este trabajo es relevante porque identifica una diana terapéutica para aquellos pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña del subtipo adenocarcinoma, que es el tipo de cáncer de pulmón más frecuente», explica Paula Duch, investigadora de la UB y primera autora del artículo.
En el trabajo también han participado investigadores del Hospital Clínic, el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), el Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IdISSC) y la Clínica Mayo, de Estados Unidos. El trabajo ha recibido financiación de la Agencia Estatal de Investigación y de la Fundación Privada Cellex.
Una colección única en España de fibroblastos derivados de pacientes
TIMP-1 es una proteína secretada de forma anómala por los fibroblastos, un tipo de células no malignas que acompañan a las células cancerosas y que son el principal componente de lo que se llama microambiente tumoral. Para entender la función de TIMP-1 en este proceso, los investigadores han utilizado una colección única en España de fibroblastos derivados de pacientes con cáncer de pulmón del Hospital Clínic. En concreto, realizaron ensayos con cultivos celulares in vitro y con ratones (in vivo) centrados en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, que representa hasta el 85 % de los cánceres de pulmón y que se subdivide en dos subtipos: el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas.
Interacción protumoral con el receptor CD63
Los resultados demostraron, en primer lugar, que los elevados niveles de TIMP-1 en cáncer de pulmón se deben a que los fibroblastos secretan «niveles patológicos» de esta proteína. Después, también detectaron que el TIMP-1 proveniente de los fibroblastos causa un aumento de la proliferación e invasión tumoral cuando interactúa con el receptor CD63 de las células cancerosas. Y, finalmente, comprobaron que «este eje protumoral formado por la interacción entre el TIMP-1 y el CD63 se da sólo en el subtipo de adenocarcinoma y no en el carcinoma de células escamosas», subraya Jordi Alcaraz, también investigador del CIBERES.
Nueva estrategia terapéutica
Estos resultados pueden facilitar el desarrollo de nuevas terapias dirigidas contra esta interacción patológica. «El hecho de saber que los pacientes con adenocarcinoma tienen unos fibroblastos hiperactivos que secretan la TIMP-1 de manera excesiva nos permite plantear el uso de las terapias que impidan su secreción», explica Paula Duch.
En este sentido, el estudio, además de poner de manifiesto que los fibroblastos tienen un papel muy importante en la progresión de los tumores, abre también una vía para «atacar este eje protumoral» mediante fármacos antifibróticos, desarrollados para inhibir las funciones patológicas de estas células. «La idea sería investigar, por un lado, si los fármacos antifibróticos son capaces de inhibir la secreción anómala del TIMP-1 y, por otro, si esta inhibición reduce la progresión de los tumores de adenocarcinoma», destaca la investigadora.
«A largo plazo —añade—, si esta aproximación funcionara, podría plantearse el uso de estos fármacos antifibróticos combinado con terapias anticancerígenas, como la inmunoterapia, que atacaran otros aspectos del tumor».
Implicaciones en otros tipos de cáncer
Estos resultados podrían trasladarse a otros cánceres, ya que la proteína TIMP-1 también está extensamente descrita como biomarcador de mala prognosis en muchos tipos de tumores sólidos. «Por tanto, en otros tumores altamente fibróticos con niveles elevados de TIMP-1 y de su receptor, el CD63, es probable que ese eje tenga también un papel protumoral importante», concluye Paula Duch.
Artículo de referencia:
Duch, P.; Díaz-Valdivia, N.; Ikemori, R.; Gabasa, M.; S. Radisky, E. S.; Arshakyan, M.; Gea-Sorlí, S.; Mateu-Bosch, A.; Bragado, P.; Josep Carrasco, J. Ll.; Mori, H.; Ramírez, J.; Teixidó, C.; Reguart, N.; Fillat, C.; Radisky, D. C.; Alcaraz, J. «Aberrant TIMP-1 overexpression in tumor-associated fibroblasts drives tumor progression through CD63 in lung adenocarcinoma». Matrix Biology, julio de 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.matbio.2022.06.009
