Desde hace tiempo se ha observado que presentar alteraciones metabólicas, como la obesidad o la diabetes, puede producir un deterioro cognitivo. Ahora, investigadores del IDIBAPS han coordinado un estudio en el que demuestran la implicación de una molécula y una región cerebral en este proceso. La disminución del neuroesteroide pregnenolona en el hipotálamo, debido a la presencia de una enfermedad metabólica, provoca un deterioro de las capacidades cognitivas, tanto en modelos animales como en personas.
El estudio, publicado en la revista Cell Metabolism, lo ha coordinado Marc Claret, jefe del grupo Control neuronal del metabolismo del IDIBAPS y profesor de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona. La primera firmante del trabajo es Sara Ramírez, investigadora post-doctoral del mismo grupo. En el estudio han participado otros investigadores del Clínic-IDIBAPS y también de la Universidad de Barcelona, del Hospital de San Pablo, la Universidad de Santiago de Compostela y del Max Planck Institute for Metabolism Research.
La obesidad o la diabetes, entre otros trastornos metabólicos, pueden producir un deterioro cognitivo. Pero las bases moleculares y áreas cerebrales que están implicadas en esta relación no están bien estudiadas. "Nuestro objetivo era confirmar la relación existente entre metabolismo y cognición, así como examinar si poblaciones de neuronas específicas en áreas relacionadas con el control metabólico, como las neuronas POMC del hipotálamo, podían estar implicadas", explica Marc Claret. Definir las moléculas o metabolitos involucrados en este proceso podría contribuir a diseñar futuros tratamientos.
La disminución de un neuroesteroide a causa de la dieta, relacionado con la pérdida de memoria
En la primera parte del estudio, realizado en un modelo de ratón, se administraron dietas ricas en grasas y azúcares y se analizó el estado cognitivo y la memoria. Los investigadores observaron que, después de cuatro días de dieta obesogénica, e independientemente del desarrollo de obesidad, ya existía un deterioro de la memoria de reconocimiento.
Para conocer cuál o qué moléculas estaban implicadas, se realizó un análisis de los metabolitos involucrados en esta relación. "Después de las dietas, observamos una disminución de la pregnenolona, un neuroesteroide sintetizado por el sistema nervioso, específicamente en el hipotálamo", señala Sara Ramírez. "La administración central (intracerebroventricular) de este neurosteroide fue capaz de revertir el efecto negativo de la dieta obesogénica sobre la memoria, demostrando un efecto causal", añade.
Por otro lado, los investigadores generaron un modelo de ratón modificado genéticamente para bloquear la síntesis de pregnenolona en un tipo de neuronas del hipotálamo, conocidas como neuronas POMC, y ver los posibles efectos en la memoria. Eliminando la producción de pregnenolona exclusivamente en las neuronas POMC se observó un deterioro de la memoria de reconocimiento.
La relación entre la alimentación saludable y el deterioro cognitivo
En la segunda parte del estudio, participó un grupo de 40 pacientes con obesidad. Se analizaron los niveles de pregnenolona en el líquido cefalorraquídeo de personas con obesidad y síndrome metabólico y se correlacionó con su estado cognitivo. "Observamos que había una correlación negativa entre los niveles de pregnenolona y sus capacidades cognitivas, confirmando, en parte, nuestros resultados en ratones", apunta Marc Claret.
Así, el deterioro de la memoria debido a alteraciones metabólicas, como las generadas por una alimentación poco saludable sostenida, se debe, en parte, a defectos en la síntesis de pregnenolona en el hipotálamo.
Este hallazgo es muy relevante desde distintos puntos de vista, también desde la perspectiva evolutiva. Aunque el hipocampo es la zona cerebral por excelencia encargada de gestionar la función memorística, tiene sentido pensar que áreas cerebrales relacionadas con el control del comportamiento alimentario y el metabolismo, como es el caso del hipotálamo, también jueguen un papel clave. “Hay que tener en cuenta que, para sobrevivir, los seres vivos necesitan recordar dónde encontrar alimentos, qué alimentos son más energéticos que otros, cuáles pueden resultar tóxicos, etc. Nuestro estudio demuestra que neuronas implicadas en la regulación de la ingesta de alimento también tienen un papel en el rendimiento de la memoria, conectando así metabolismo y cognición”, concluye Marc Claret.
El estudio ha sido posible gracias a la financiación del European Research Council y el Ministerio de Ciencia e Innovación.
Referencia del estudio:
Hypothalamic pregnenolone mediates recognition memory in the context of metabolic disorders
Sara Ramírez, Roberta Haddad-Tóvolli, Marija Radosevic, Miriam Toledo, Adriana Pané, Daniel Alcolea, Vicent Ribas, Maria Milà-Guasch, Macarena Pozo, Arnaud Obri, Elena Eyre, Alicia G. Gómez-Valadés, Iñigo Chivite, Tomas Van Eeckhout, Ioannis Zalachoras, Jordi Altirriba, Corinna Bauder, Mónica Imbernón, Gloria Garrabou, Carmen Garcia-Ruiz, Rubén Nogueiras, David Soto, Xavier Gasull, Carmen Sandi, Jens C. Brüning, Juan Fortea, Amanda Jiménez, José C. Fernández-Checa, Marc Claret
Cell metabolism. Volume 34, Issue 2, P269-284.E9, February 01, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.023
