Han desarrollado un innovador sistema de cultivo en 3D, denominado "epitelioides", que permite simular el comportamiento de los tejidos epiteliales, como el esófago, en el laboratorio. De esta forma, han caracterizado el fenómeno de la competición celular, que otorga ventaja a las células mutadas frente a las no mutadas, e identificado 49 genes que regulan esta competición en el tejido esofágico y que están mutados en el cáncer de esófago.
Los primeros autores del estudio, publicado en Nature Genetics, han sido Albert Herms, actualmente investigador del grupo Tráfico de lípidos y enfermedades del IDIBAPS, liderado por Albert Pol; David Fernandez Antorán y Maria Alcolea, del Sanger Institute. Los experimentos del artículo se realizaron durante el postdoctorado de Albert Herms en el Sanger Institute, y los últimos estudios se han llevado a cabo en el IDIBAPS.
Estudiar las mutaciones en tejidos envejecidos
A medida que envejecemos, nuestras células acumulan mutaciones. En el caso del esófago, la mayoría de las células presentan mutaciones en edades avanzadas, lo que plantea preguntas sobre cómo estas células mutadas logran proliferar y qué factores favorecen su expansión. Sin embargo, el estudio de estos procesos había sido, hasta ahora, complicado debido a la falta de modelos de cultivo adecuados que permitieran observar estos fenómenos a largo plazo.
“Para demostrar cómo afectan estas mutaciones a las células portadoras es necesario desarrollar sistemas de cultivo que se mantengan inalterados durante semanas o meses”, señala Albert Herms.
La creación de un modelo 3D innovador
El equipo de investigadores desarrolló un sistema de cultivo primario en 3D utilizando células epiteliales del esófago de ratones, capaz de mantenerse activo durante meses sin alteraciones. Estos "epitelioides" reproducen la estructura y función del tejido esofágico y pueden regenerarse en caso de una "herida" experimental. A diferencia de otros modelos de cultivo, como los organoides, los epitelioides no necesitan ser manipulados semanalmente y pueden durar hasta un año manteniéndose genéticamente estables.
“Este sistema no solo permite observar el comportamiento de las células de ratón, sino que también puede aplicarse a tejidos humanos, abriendo una ventana para estudiar la evolución de mutaciones en tejidos envejecidos”, destacan los investigadores.
Nuevos descubrimientos en la expansión de mutaciones en el esófago
Para demostrar el potencial de este nuevo sistema de cultivo, se utilizó para estudiar cómo células con determinadas mutaciones se expanden en el cultivo sustituyendo a las células normales, en un fenómeno conocido como competencia celular.
Mediante técnicas avanzadas de edición genética, se confirmó el efecto sobre el comportamiento celular de la mayoría de los genes que, hasta ahora, se habían encontrado mutados en estudios de secuenciación de esófagos humanos normales, sin patología alguna. Además, se identificaron 49 genes adicionales que regulan la competencia celular en el epitelio del esófago y que se han detectado mutados en el cáncer de esófago. Estos resultados sugieren que algunos de estos genes podrían estar mutados en el tejido antes de la aparición del cáncer.
Este descubrimiento indica que las mutaciones en determinados genes permiten que las células mutantes tengan una ventaja competitiva, desplazando a las células sanas mucho antes de que se desarrolle un tumor.
¿Cuál es la aplicabilidad de este tipo de modelos?
La creación de los epitelioides representa un avance significativo en la investigación sobre cómo las mutaciones afectan la expansión celular en tejidos envejecidos. Este método, relativamente económico y de larga duración, ofrece una herramienta crucial para identificar los factores genéticos que facilitan la colonización de tejidos por células mutantes. En el futuro, los epitelioides podrían ayudar a identificar estrategias para combatir la propagación de mutaciones y prevenir la formación de cáncer en tejidos vulnerables, como el esófago.
“Este estudio destaca la importancia de desarrollar modelos experimentales robustos que permitan comprender mejor el impacto del envejecimiento y las mutaciones en los tejidos humanos”, concluye Albert Herms.
Referencia del estudio:
Herms, A., Fernandez-Antoran, D., Alcolea, M.P. et al. Self-sustaining long-term 3D epithelioid cultures reveal drivers of clonal expansion in esophageal epithelium. Nat Genet 56, 2158–2173 (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-024-01875-8
