El carcinoma hepatocelular, el cáncer primario de hígado más común, es uno de los cánceres más mortales. Este cáncer suele desarrollarse en personas con enfermedades hepáticas crónicas previas, como la hepatitis vírica o el hígado graso derivado del consumo de alcohol, la obesidad o la diabetes.
Para profundizar en el conocimiento de la eficacia de las diferentes terapias según el perfil genético, molecular e inmunológico de cada tumor, en el estudio publicado en Nature se han creado distintos modelos experimentales que reproducen los principales subtipos moleculares del carcinoma hepatocelular. El estudio ha contado con la participación de Josep M. Llovet, jefe del grupo del IDIBAPS en Investigación traslacional en oncología hepática, catedrático de Medicina de la UB y profesor ICREA, además de catedrático de Medicina en la Icahn School of Medicine del Mount Sinai, junto a cuatro miembros de su equipo: Roser Pinyol, Albert Gris, Roger Esteban y Júlia Huguet. Esta investigación cuenta con el apoyo de La Fundació "la Caixa" a través del Programa CaixaResearch de Investigación Translacional en Cáncer.
En el trabajo se presentan 25 nuevos modelos de ratón, así como los correspondientes modelos de organoides, que se corresponden fielmente con los 4 subtipos moleculares principales del carcinoma hepatocelular humano. Estos nuevos modelos constituyen una plataforma para el cribado de nuevos fármacos y el avance en la medicina personalizada. De hecho, en el estudio se identifica la cladribina como una terapia prometedora en combinación con la terapia estándar.
Josep M. Llovet comenta: "Los modelos que hemos desarrollado son un gran avance hacia la medicina personalizada en el carcinoma hepatocelular, ya que nos permiten seleccionar los tratamientos en función de las características moleculares de cada tumor. Este trabajo abre nuevas oportunidades para desarrollar y probar terapias más eficaces y específicas para los pacientes con cáncer de hígado."
Optimización del proceso de cribado de fármacos
Primero, se probaron los diferentes tratamientos en organoides derivados de los modelos murinos. Los organoides son estructuras tridimensionales, similares a órganos en miniatura, creadas a partir de los tumores de los mismos ratones. Estos modelos reproducen fielmente el perfil transcriptómico, la organización histológica y el potencial tumorogénico del tumor original, por lo que son una herramienta ideal para el cribado rápido de una gran cantidad de fármacos. En el estudio, los compuestos que mostraron eficacia en organoides se probaron posteriormente en modelos más complejos, como los de ratón.
"Tener modelos fiables es clave para poder probar con agilidad la reutilización de fármacos o evaluar nuevas terapias. Además, pueden ser útiles en análisis posteriores para estudiar la evolución, los mecanismos moleculares del tumor o la resistencia a determinados medicamentos", afirma Josep M. Llovet.
En este estudio, a través de esta plataforma de cribado, se evaluaron 147 moléculas y se identificó la cladribina, un compuesto que bloquea la reparación del ADN y que ya se utiliza en otros tipos de cáncer, como una terapia prometedora en combinación con la terapia estándar que actualmente se administra a pacientes con carcinoma hepatocelular.
La fiabilidad de los nuevos modelos
Los modelos murinos presentados en este trabajo incluyen algunas de las alteraciones genéticas más frecuentes en el carcinoma hepatocelular en humanos. Los modelos de ratón resultantes de esta modificación genética presentaban características moleculares y fisiopatológicas que coincidían con la enfermedad humana. Además, el carcinoma en ratones mostraba la misma estructura histológica que en humanos y, al igual que en las personas, era capaz de generar metástasis extrahepáticas. Asimismo, las características del microambiente tumoral en ratones coincidían con las humanas, demostrando la alta fiabilidad de los nuevos modelos creados.
Este trabajo ha sido posible gracias al apoyo de la Comisión Europea (Horizon Europe-Mission Cancer, THRIVE, Ref. 101136622), National Institutes of Health (R01-CA273932-01, RO1DK56621 y RO1DK128289), el Instituto Nacional de Salud Carlos III (Proyecto PID2022-139365OB-I00, financiado por MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y FEDER), la Asociación Española Contra el Cáncer (PRYGN223117LLOV; Reto AECC 70% Supervivencia: RETOS245779LLOV), la Generalitat de Catalunya (AGAUR, 2021-SGR 01347) y la Fundació "la Caixa".
Referencia del estudio:
Human-correlated genetic models identify precision therapy for liver cancer. Miryam Müller et al. 2025. 10.1038/s41586-025-08585-z
