Análisis funcional de neopéptidos de cambio de patrón de lectura en síndrome de Lynch

OBJETIVOS: El desarrollo de la inmunoterapia es una de las revoluciones en el tratamiento del cáncer. El síndrome de Lynch (SL) es la forma más frecuente de cáncer hereditario con un riesgo elevado de cáncer colorrectal y endometrio, entre otros. El SL es un modelo ideal para el desarrollo de vacunas contra el cáncer puesto que los tumores comparten mutaciones que generan neopéptidos de cambio de patrón de lectura (llamados FSDN en inglés) que son predecibles. Nuestro grupo ha identificado un conjunto de neopéptidos específicos del SL que van a ser la base de un ensayo clínico fase I evaluando la eficacia y seguridad de una vacuna basada en células dendríticas cargadas con estos neopéptidos. Sin embargo, es fundamental generar más evidencia experimental sobre su papel en la inducción de una respuesta T citotóxica, que es la principal respuesta antitumoral.

El presente proyecto tiene como objetivos: 1) Evaluar in vitro la capacidad de inducción de citotoxicidad de los FSDN priorizados en individuos con síndrome de Lynch; y 2) Evaluar si los FSDN priorizados podrían tener un papel en el desarrollo de inmunoterapia para un tipo de cáncer colorrectal no hereditario que comparte la vía de carcinogénesis con el síndrome de Lynch.

MÉTODOS: Objetivo 1: Se creará un modelo in vitro basado en organoides colorectales que expresen los FSDN priorizados en los que se evaluará la respuesta citotóxica de los linfocitos T autólogos estimulados con células dendríticas. Objetivo 2: Se evaluará la presencia de los FSDN priorizados en los cánceres colorrectales con inactivación esporádica de los genes reparadores del ADN mediante herramientas bioinformáticas y secuenciación de tumores.