Les malalties priòniques, o encefalopaties espongiformes transmissibles, són un grup de trastorns neurodegeneratius minoritaris i mortals, que afecten tant als humans com a altres especies animals. Es postula que l’origen d’aquestes malalties podria ser el plegament anòmal de la proteïna priònica, molt abundant a les neurones. Les formes mal plegades d’aquesta proteïna reben el nom de prions. Els prions són agents infecciosos, amb la capacitat de transmetre el seu plegament anòmal i transformar proteïnes priòniques normals en patològiques. La propagació dels prions d’una cèl·lula a l’altra causa danys al teixit cerebral i l’aparició dels símptomes característics de les malalties prióniques.
La malaltia de Creutzfeldt-Jakob, la malaltia de Gerstman-Straüssler-Scheinken, l’insomni familiar letal (IFL) i el kuru són exemples de malalties priòniques.
En humans, la majoria de casos són esporàdics. Tot i això, entre el 10 i el 15% tenen un origen genètic i menys de l’1% s’adquireixen per l’exposició a teixits infectats amb prions. Els pacients amb les formes genètiques o hereditàries de la malaltia desenvolupen els primers símptomes a mitjans o finals de l’edat adulta. Això permet estudiar els canvis que tenen lloc al cervell abans de l’aparició clínica i intervenir abans o durant les primeres fases del procés neurodegeneratiu. No obstant això, avui dia, no hi ha cap marcador fiable per predir l’edat d’aparició de la malaltia en persones de risc o que identifiqui l’inici de la malaltia al cervell. A més, tampoc es disposa de biomarcadors per monitoritzar l’efecte dels possibles tractaments.
Investigadors de l’Hospital Clínic-IDIBAPS, liderats per Raquel Sánchez-Valle, cap del grup Malaltia d'Alzheimer i altres trastorns cognitius i del servei de neurologia, duen a terme un projecte, finançat pel fons Josep Baselga, que té per objectiu trobar marcadors d’identificació, caracterització i seguiment del procés neurodegeneratiu, així com noves dianes terapèutiques. "El nostre propòsit és generar evidències i eines per dissenyar assajos clínics de qualitat que permetin provar nous fàrmacs. Per això, durant els pròxims cinc anys, emprarem tecnologia d’última generació per estudiar una cohort d’individus espanyols amb risc de desenvolupar malalties priòniques genètiques. A més, també analitzarem dades de casos esporàdics, ja que pretenem extrapolar els resultats que obtinguem en aquests pacients”, explica Sánchez-Valle.
El diagnòstic tardà de les persones amb malalties priòniques esporàdiques, així com la seva ràpida evolució fins al desenllaç fatal, dificulta la inclusió d’aquests pacients en assajos clínics. “En canvi, en la forma hereditària, sabem que els individus neixen amb una alteració genètica al gen PRNP, i que no desenvoluparan la malaltia fins a la cinquena o sisena dècada de vida. Això ens dona més temps per estudiar com i quan s’inicien les alteracions que causen el trastorn i com progressa”, assenyala la investigadora.
L’equip té una dilatada experiència en estudis de cohorts amb altres trastorns neurodegeneratius hereditaris com la malaltia d’Alzheimer autosòmica dominant o la demència frontotemporal genètica. “Aquests estudis impulsen la posada en marxa d’assajos clínics farmacològics, ja que proporcionen dades molt valuoses que permeten dissenyar protocols viables, que aportin resultats concloents. A més, tot i les dificultats, amb els anys hem demostrat que és factible reunir grups de pacients afectats per aquestes malalties minoritàries”, declara Sánchez-Valle.
El grup d’investigadors durà a terme diferents tipus d’anàlisi de dades . “Els estudis transversals estimen la magnitud i distribució d’una malaltia en un moment concret, mentre que en els longitudinals les observacions es realitzen de manera repetida al llarg del temps. És a dir, els primers ens donen informació sobre l’estat en que es troba el pacient, per exemple, a l’inici de l’estudi, mentre que els segons ens permeten fer un seguiment de la seva evolució durant mesos o anys”, detalla la investigadora. “Els estudis transversals i longitudinals que contempla el projecte seran prospectius. Això vol dir que començaran abans del desenvolupament de la malaltia. No obstant, també treballarem amb mostres retrospectives, recopilades al Biobanc del Hospital Clínic de Barcelona-IDIBAPS , de pacients ja diagnosticats i amb símptomes”.
Sánchez-Valle i el seu equip estimen poder reclutar 50 participants durant els cinc anys de duració del projecte. Al llarg d’aquest temps, s’avaluarà l’estat clínic i cognitiu dels participants. També se’ls demanarà proporcionar mostres de sang i líquid cefalorraquidi, així com un estudi per ressonància magnètica, cada dos anys. En pacients que desenvolupin símptomes, l’avaluació clínica i la recol·lecció de mostres biològiques es durà a terme una vegada al mes, sempre que la persona ho toleri. Així mateix, els investigadors compten amb la col·lecció de mostres de malalties priòniques del Biobanc que conté 174 mostres de sèrum sanguini, 339 mostres d’ADN, de les que 33 corresponen a casos genètics, i 250 mostres de líquid cefalorraquidi.
Finalment, donat que algunes evidències recents suggereixen la implicació de les modificacions epigenètiques en algunes malalties neurodegeneratives els investigadors també analitzaran les diferències entre els perfils epigenètics dels pacients esporàdics i els casos hereditaris. Les modificacions epigenètiques, com la metilació de l’ADN, marquen certes parts dels cromosomes amb molècules que actuen com a interruptors i controlen l’activitat dels gens, però sense alterar la informació que contenen. L’epigenètica és el resultat de la influència dels factors ambientals i l’estil de vida sobre l’expressió genètica. Les diferències de metilació de l’ADN entre les formes genètiques i esporàdiques de les malalties priòniques podria ajudar a establir si els canvis observats són causa o conseqüència del procés neurodegeneratiu, així com la seva relació amb l’envelliment.
L'equip d'investigadors agraeix profundament aquesta iniciativa a la família Baselga i a tots els seus familiars que han contribuït a finançar aquest projecte.
