La amiloidosis transtiretina (TTR) hereditaria es la forma más común de amiloidosis familiar. Se trata de una enfermedad rara sistémica causada por mutaciones en el gen que codifica para la transtiretina (una proteína) y que afecta a unas 50.000 personas en todo el mundo. La esperanza de vida es de 3 a 15 años y la presencia de cardiomiopatías se asocia a un peor pronóstico.
El hígado es la principal fuente de la proteína TTR y, en este tipo de amiloidosis, tanto la proteína normal como la alterada se acumulan en forma de depósitos de sustancia amiloide en los nervios periféricos, el corazón, el riñón y el trato gastrointestinal. Así, aparecen las diferentes formas de la enfermedad, como la polineuropatía (afectación al cerebro) o la cardiomiopatía (afectación al miocardio). "Hasta ahora, las únicas opciones de tratamiento eran el trasplante de hígado o el uso de fármacos para estabilizar la proteína circulante y evitar, así, la formación de depósitos. Sin embargo, en muchos de los pacientes la enfermedad continúa progresando”, explica Josep M. Campistol.
Un nuevo tratamiento farmacológico para reducir la TTR en sangre
En el estudio publicado en NEJM han evaluado la eficacia y la seguridad del Inotersen, un inhibidor oligonucleótido antisentido (ASO) de segunda generación. Se trata de un fármaco que inhibe la producción de TTR en el hígado. Se une al microRNA de la TTR y reduce la producción tanto de proteína TTR normal como patológica. Es de fácil administración, ya que se administra por vía subcutánea una vez a la semana. Debido a la vida media del fármaco, Inotersen proporciona una reducción de la TTR constante a lo largo del tiempo.
En el estudio internacional de fase III participaron 172 pacientes con polineuropatía amiloïdoòtica familiar para transtiretina en presencia o ausencia de afectación cardíaca. Los resultados demuestran que el tratamiento mejora la enfermedad neurológica y la calidad de vida de los participantes, independientemente del estadio en que se encontrara la enfermedad o la presencia o no de cardiomiopatía. La trombopenia (disminución en el recuento de plaquetas) y la afectación glomerular (inflamación de los pequeños filtros del riñón, los glomérulos), que aparecieron en un 3% de los pacientes en cada caso, fueron los efectos adversos más frecuentes y se controlar con un sistema de seguimiento más exhaustivo. "Inotersen es una terapia génica que permite administrar por vía subcutánea oligonucleótidos que favorecen la degradación del microRNA de la proteína TTR. Así se reduce la producción hepática de TTR", explica Josep Gàmez, que también es coordinador en Vall d'Hebron del CSUR en Enfermedades Neuromusculares Raras y de la European Reference Network donde Neuromuscular Diseases (EURO ERN-NMD).
La terapia génica bloquea la producción de proteína TTR
En un segundo artículo publicado también en el NEJM, se han estudiado la eficacia y el perfil de seguridad del Patisiran, un ARN de interferencia (RNAi) dirigido al hígado para bloquear específicamente la producción de TTR. Este tipo de fármacos se basan en un proceso natural de las células para silenciar genes y, en este caso concreto, el RNAi ayuda a eliminar la proteína circulante y reducir los depósitos de amiloide en tejidos periféricos. En este estudio han participado Josep M. Campistol y Juan Buades, especialista en medicina interna y coordinador del Grupo multidisciplinar de amiloidosis hereditaria por transtiretina del Hospital Universitario Son Llàtzer de Mallorca.
Un total de 225 pacientes con amiloidosis transtiretina han participado en este estudio de fase III y los resultados demuestran que este tratamiento mejora las diversas manifestaciones clínicas de la enfermedad, así como la calidad de vida, el estado nutricional y la autonomía de los pacientes.
"Tanto el tratamiento farmacológico como la terapia génica ralentizan la progresión de la enfermedad y mejoran la calidad de vida de los pacientes, sea cual sea el estadio en el que se encuentre la enfermedad", señala Josep M. Campistol. "Estos estudios ponen de manifiesto el potencial de dos nuevos fármacos para una enfermedad huérfana, para la que hasta ahora no había otras opciones de tratamiento. Se amplía el arsenal terapéutico disponible con lo que cambiará la práctica clínica en este tipo de amiloidosis", concluye.
Referencia de los estudios:
Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis.
Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Planté-Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH 3rd, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceição I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, Jung SW, Baker BF, Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T.
N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793.
Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis.
Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, Yang CC, Ueda M, Kristen AV, Tournev I, Schmidt HH, Coelho T, Berk JL, Lin KP, Vita G, Attarian S, Planté-Bordeneuve V, Mezei MM, Campistol JM, Buades J, Brannagan TH 3rd, Kim BJ, Oh J, Parman Y, Sekijima Y, Hawkins PN, Solomon SD, Polydefkis M, Dyck PJ, Gandhi PJ, Goyal S, Chen J, Strahs AL, Nochur SV, Sweetser MT, Garg PP, Vaishnaw AK, Gollob JA, Suhr OB.
N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1716153.