Publicado en la revista Biological Psychiatry, el estudio abre nuevas vías al diseño de futuras estrategias farmacológicas, basadas en la modulación de vías moleculares específicas, para abordar la depresión en los afectados por la enfermedad de Huntington.
Quinasa Cdk5: una proteína esencial para la memoria y la plasticidad sináptica
La investigación, liderada por la profesora Silvia Ginés, se centra en la función de la quinasa Cdk5, una enzima esencial en la función neuronal. En concreto, esta quinasa es importante para la expresión, la distribución y la localización de la familia de receptores NMDA —fundamentales en la fisiología del sistema nervioso— y para la modulación de la plasticidad sináptica y los procesos de aprendizaje y memoria.
Según trabajos previos del equipo investigador, en el caso de la enfermedad de Huntington la quinasa Cdk5 tiene una implicación compleja en la aparición de los déficits cognitivos, ya que es capaz de alterar la expresión y la funcionalidad de los receptores NMDA.
Si bien el papel de Cdk5 en la cognición está ya bastante establecido, poco se sabe acerca de su posible participación en el trastorno depresivo. «Por ello, nos planteamos si alteraciones de la quinasa Cdk5 también podían ser las responsables principales de los fenotipos depresivos en la tipología de Huntington», detalla la profesora Ginés.
Nuevas vías moleculares para combatir la depresión en afectados por Huntington
Los resultados de este trabajo han demostrado que, en modelos murinos de la enfermedad, Cdk5 presenta una mayor actividad en dos regiones cerebrales que se relacionan con procesos de ansiedad y depresión: el núcleo accumbens y la corteza prefrontal. «Ahora bien, el siguiente paso que debíamos dar era averiguar cómo esta alteración en Cdk5 podía influir en esos procesos depresivos», detalla Silvia Ginés, también miembro del IDIBAPS y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).
En este contexto, los expertos querían evaluar si una disminución de la función de la quinasa Cdk5 podía tener beneficios terapéuticos en el tratamiento de la depresión en el caso de la enfermedad de Huntington. En los modelos murinos, el fenotipo depresivo se manifiesta previamente a la aparición de los síntomas motores o cognitivos más típicos, es decir, mucho antes de la degeneración neuronal.
Las conclusiones del nuevo trabajo revelan que la hiperfunción de la quinasa Cdk5 altera la vía de señalización DARPP-32/β-aducina de forma específica en la región cerebral del núcleo accumbens. Esta vía tiene un papel destacado en el control de la señalización dopaminérgica y en la estabilidad del citoesqueleto de actina —y por tanto, en unas estructuras llamadas espinas dendríticas—, por lo que su alteración puede inducir la pérdida de estos componentes.
Como también apuntan los autores, las vías moleculares relacionadas con la sintomatología depresiva en la enfermedad de Huntington podrían diferir de las de la clásica depresión mayor. Ello explicaría por qué los tratamientos antidepresivos convencionales —recaptadores de serotonina o monoaminas— tienen poco efecto o incluso empeoran los síntomas motores en muchos de los pacientes con enfermedad de Huntington.
¿Sería viable evitar la aparición de fenotipos depresivos si se administran inhibidores de Cdk5? Como la quinasa Cdk5 participa en varios procesos celulares, no sería factible emplearla como una diana terapéutica directa. «Habría, por tanto, que evitar efectos no deseados en otras vías fisiológicas donde esta enzima es activa, y eso exigiría definir sobre qué moléculas actúa la quinasa Cdk5 de forma no funcional para originar el fenotipo depresivo», destaca la profesora Sílvia Ginés.
Síntomas depresivos y desórdenes cognitivos: nuevas perspectivas de investigación Hasta ahora, el origen de los fenotipos depresivos en modelos de enfermedad de Huntington se relacionaba con alteraciones en mecanismos moleculares que afectaban al sistema dopaminérgico y serotoninérgico, al proceso de neurogénesis del hipocampo o al factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC). El estudio publicado en la revista Biological Psychiatry hace hincapié en la capacidad de la quinasa Cdk5 para alterar la proteína DARPP-32 y aborda la investigación desde un enfoque preventivo, es decir, en las fases previas a la aparición de los síntomas de degeneración motora o cognitiva.
«Uno de los objetivos ahora —precisa Sílvia Ginés— es analizar si esta estrategia también es válida una vez los síntomas se han manifestado, y si es así, durante cuánto tiempo se mantienen los efectos beneficiosos. También queremos analizar si el hecho de prevenir la aparición de los síntomas depresivos tiene un efecto en la manifestación de los desórdenes cognitivos, bien porque estos últimos se manifiesten de manera más leve, o bien más tarde en el tiempo, o incluso porque no se presenten».
Averiguar si la alteración en la quinasa Cdk5 afecta más a una de las dos subpoblaciones neuronales —con efectos contrapuestos en la depresión— que integran el núcleo accumbens, la principal región cerebral que se ve afectada por función alterada de Cdk5, será también otro reto del equipo investigador.
Referencia del artículo: Brito, V.; Giralt, A.; Masana, M.; Royes, A.; Espina, M.; Sieiro, E.; Alberch, J.; Castañé, A.; Girault, J. A., i Ginés, S. «Cyclin-dependent kinase 5 dysfunction contributes to depressive-like behaviors in Huntington's disease by altering the DARPP-32 phosphorylation status in the nucleus accumbens». Biological Psychiatry, març de 2019. Doi: 10.1016/j.biopsych.2019.03.001
Fuente: Universitat de Barcelona
