Aunque en las últimas décadas se ha avanzado mucho en el tratamiento de la artritis reumatoide, aproximadamente el 40% de los pacientes no responde a terapias farmacológicas específicas, y entre el 5 y el 20% de las personas que padecen la enfermedad son resistentes a todas las formas actuales de medicación. Una nueva investigación coordinada desde la Universidad Queen Mary de Londres, y en la que han participado Juan de Dios Cañete, Julio Ramírez y Raquel Celis, investigadores del grupo de Artropatías inflamatorias del IDIBAPS, dirigido por Raimón Sanmartí, ha demostrado que la elaboración de perfiles moleculares del tejido articular dañado puede influir significativamente en la eficacia de los tratamientos farmacológicos específicos para tratar a los pacientes con artritis reumatoide (AR).
El trabajo, publicado en Nature Medicine, también identificó genes específicos asociados a la resistencia a la mayoría de las terapias farmacológicas disponibles, lo que comúnmente se conoce como enfermedad refractaria, hecho que podría proporcionar la clave para desarrollar nuevos y efectivos medicamentos para ayudar a estas personas.
Los investigadores llevaron a cabo un ensayo clínico basado en biopsias, en el que participaron 164 pacientes con artritis, en el que se comprobó su respuesta al rituximab o al tocilizumab, dos fármacos utilizados habitualmente para tratar la AR. Los resultados del ensayo original, publicado en The Lancet en 2021, en el que también participaron Cañete, Ramírez y Celis, demostraron que en los pacientes con una firma molecular de células B sinovial baja, solo el 12% respondía a un medicamento dirigido a las células B (rituximab), mientras que el 50% lo hacía a un medicamento alternativo (tocilizumab). En cambio, cuando los pacientes presentaban niveles elevados de esta firma genética, los dos fármacos tenían una eficacia similar.
En el marco de este estudio pionero, el equipo también examinó los casos en los que los pacientes no respondieron al tratamiento con ninguno de los fármacos y descubrió que había 1.277 genes alterados únicamente en este grupo.
A partir de ahí, los investigadores aplicaron una técnica de análisis de datos denominada modelos de aprendizaje automático para desarrollar algoritmos informáticos que pudieran predecir la respuesta al fármaco en pacientes individuales. Los algoritmos de aprendizaje automático, que incluían perfiles genéticos a partir de biopsias, funcionaron considerablemente mejor a la hora de predecir qué tratamiento resultaría más efectivo en comparación con un modelo que solo utilizaba la patología de los tejidos o los factores clínicos.
El estudio respalda firmemente la necesidad de realizar perfiles genéticos de las biopsias de las articulaciones artríticas antes de prescribir las costosas terapias biológicas dirigidas. Esto podría ahorrar a los sistemas nacionales de salud y a la sociedad un tiempo y un dinero considerables, así como ayudar a evitar posibles efectos secundarios no deseados, daños en las articulaciones y peores resultados, algo habitual entre los pacientes. Además de influir en la prescripción del tratamiento, estas pruebas también podrían arrojar luz sobre qué personas pueden no responder a ninguno de los fármacos actuales del mercado, hecho que pone de relieve la necesidad de desarrollar medicamentos alternativos.
"Fuimos pioneros en el estudio celular y molecular de la biopsia sinovial en 1998, junto con las Universidades de Leeds y Ámsterdam. Este trabajo publicado en revistas clínicas y básicas de gran impacto confirma que el estudio de la membrana sinovial, aplicando actualmente técnicas multiómicas y big data, es el camino hacia la medicina de precisión en la AR. Es decir, dar el tratamiento adecuado a cada paciente, basado en el perfil molecular de su enfermedad", concluye Cañete.
La incorporación de estas firmas en futuras pruebas diagnósticas será un paso necesario para trasladar estos hallazgos a la atención clínica habitual.
Artículo de referencia
Rivellese F, Surace AEA, Goldmann K, Sciacca E, Çubuk C, Giorli G, John CR, Nerviani A, Fossati-Jimack L, Thorborn G, Ahmed M, Prediletto E, Church SE, Hudson BM, Warren SE, McKeigue PM, Humby F, Bombardieri M, Barnes MR, Lewis MJ, Pitzalis C; R4RA collaborative group. Rituximab versus tocilizumab in rheumatoid arthritis: synovial biopsy-based biomarker analysis of the phase 4 R4RA randomized trial. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01789-0
