Investigadores del Clínic-IDIBAPS han participado en un estudio internacional publicado en Nature Genetics que ha analizado cómo las células que acumulan mutaciones colonizan el epitelio del esófago a medida que envejecemos.
El primer autor del estudio ha sido Albert Herms, actualmente investigador del grupo Tráfico de lípidos y enfermedades del IDIBAPS, liderado por Albert Pol. Los experimentos del artículo se realizaron durante el postdoctorado de Albert Herms en el Sanger Institute y los últimos estudios se han llevado a cabo en el IDIBAPS.
Envejecimiento y cambios en el ADN
A medida que las personas envejecen, en las células sanas se acumulan mutaciones somáticas, es decir, cambios en el ADN que no tienen un origen hereditario. El esófago es uno de los tejidos que acumula más mutaciones. Los mecanismos que impulsan la proliferación de las células con mutaciones por encima de las normales son poco conocidos, y “comprender estos procesos podría abrir oportunidades para la prevención del cáncer, por ejemplo, ya que permitiría limitar el número de células transformadas en tejidos sanos”, señala Albert Herms.
La clave del estudio, publicado en Nature Genetics, radica en la vía de señalización PI3K, un proceso celular que controla el crecimiento y la supervivencia de las células. Dado que se detectaron mutaciones activadoras en el oncogén Pik3CA en el epitelio normal del esófago de donantes sanos, se quiso analizar si estas mutaciones conferían una ventaja en este tejido. Así, el equipo generó un innovador modelo de ratón que permite activar la mutación en células individuales y seguir su evolución, además de utilizar modelos avanzados de cultivo en 3D. Este enfoque permitió observar que las células mutantes tienden a sobrevivir más tiempo que las células normales, ya que son menos propensas a diferenciarse, descamarse y, por lo tanto, perderse.
“Utilizando un sistema avanzado de cultivo en 3D y herramientas como CRISPR, demostraron que las células mutantes con activación de Pik3CA se expanden gracias a una mayor actividad de esta vía”, explica Albert Herms.
El metabolismo, clave en el comportamiento celular
Uno de los hallazgos más importantes del estudio es que el entorno metabólico de las células juega un papel crucial en su comportamiento. Los investigadores observaron que esta expansión promovida por Pik3CA en ratones depende de condiciones metabólicas como el sobrepeso o la diabetes.
Así, los ratones con sobrepeso mostraron un crecimiento más acelerado de las células mutantes, lo que sugiere que el metabolismo puede influir en la expansión de estas células. Esto también fue confirmado al analizar tejido esofágico de personas con sobrepeso, donde se observó una mayor colonización por células mutantes en comparación con personas de peso normal.
Las conclusiones del estudio son claras: las mutaciones en Pik3ca promueven la expansión de células mutantes en el esófago a lo largo del envejecimiento, y esta expansión está modulada por el entorno metabólico. Esto sugiere que factores como la obesidad o la diabetes podrían contribuir al desarrollo de enfermedades esofágicas relacionadas con estas mutaciones, incluidas algunas formas de cáncer.
Referencia del estudio:
Herms A, Colom B, Piedrafita G, Kalogeropoulou A, Banerjee U, King C, Abby E, Murai K, Caseda I, Fernandez-Antoran D, Ong SH, Hall MWJ, Bryant C, Sood RK, Fowler JC, Pol A, Frezza C, Vanhaesebroeck B, Jones PH. Organismal metabolism regulates the expansion of oncogenic PIK3CA mutant clones in normal esophagus. Nat Genet. 2024 Aug 21. doi: 10.1038/s41588-024-01891-8.
