La fibrosis, la acumulación de tejido conectivo en los tejidos, está presente en la mayoría de las enfermedades crónicas y se asocia con la progresión de la enfermedad. De hecho, está relacionada con el 45% de las muertes en los países industrializados. Uno de los principales órganos afectados es el hígado, pero también afecta de manera importante al corazón y los riñones.
Las células responsables de la generación de fibrosis en el hígado son las denominadas células estrelladas. Normalmente, estas células están en reposo, pero cuando hay daño en el tejido, se activan y secretan tejido conectivo para repararlo. Cuando estas células estrelladas están demasiado activadas, es cuando se produce la fibrosis.
Ahora, un equipo del Clínic-IDIBAPS ha publicado un artículo en la revista Nature Communications en el que se describe cómo se forman las células estrelladas y adoptan sus características funcionales. En este proceso, identifican que el factor de transcripción RORA regula la activación de las células estrelladas, controlando la fibrosis en el hígado, el corazón y los riñones. El equipo, liderado por Pau Sancho-Bru, jefe de grupo en el IDIBAPS, demuestra que RORA evita la activación descontrolada de las células estrelladas, modulando su estado metabólico y previniendo la aparición de fibrosis.
Pau Sancho-Bru, responsable del grupo de investigación en Plasticidad y reparación tisular en enfermedades hepáticas del IDIBAPS, declara: “Esta información es clave para comprender mejor la evolución de las enfermedades y desarrollar terapias más efectivas. De hecho, nuestros resultados muestran el potencial de RORA como diana terapéutica antifibrótica en distintos órganos”.
La importancia de conocer las vías de diferenciación celular
Una vez finaliza el desarrollo embrionario, en el que las células madre se diferencian en todos los tipos celulares que componen los tejidos, comienzan los procesos de homeostasis, en los cuales se pueden reactivar las vías de señalización propias del desarrollo con el fin de mantener o reparar el tejido adulto.
Para este estudio, se combinó una tecnología desarrollada previamente en el laboratorio, que permite transformar células madre pluripotentes en células estrelladas hepáticas, con técnicas de transcriptómica y proteómica para analizar los cambios moleculares y funcionales durante el proceso. Este enfoque permitió identificar a RORA como un actor clave en el proceso, que no solo desempeña un papel importante en las primeras etapas del desarrollo embrionario, sino que también regula la activación de las células estrelladas en respuesta al daño en adultos.
“Nuestro estudio subraya la importancia de examinar las trayectorias celulares, tanto durante la diferenciación como en la enfermedad. Esto nos permite identificar proteínas clave en el proceso de fibrosis, que pueden conducirnos al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas”, apunta Raquel Martínez, investigadora del IDIBAPS y primera firmante del estudio.
RORA, un actor clave en modelos animales y en humanos
El equipo investigador realizó estudios sobre el papel de RORA tanto en modelos animales como en humanos. Por un lado, observaron que en ratones que no expresaban RORA, la fibrosis en el hígado, los riñones y el corazón se acentuaba. Por el contrario, cuando esta falta de expresión se compensaba administrando RORA exógenamente, la fibrosis multiorgánica se revertía.
En modelos humanos in vitro, la administración exógena de RORA también lograba revertir la fibrosis de los tejidos. Además, en pacientes con enfermedad hepática, cuanto mayor era la fibrosis, menor era la expresión de RORA.
Artículo de referencia
Martínez García de la Torre, R.A., Vallverdú, J., Xu, Z. et al. Trajectory analysis of hepatic stellate cell differentiation reveals metabolic regulation of cell commitment and fibrosis. Nat Commun 16, 1489 (2025). https://www.nature.com/articles/s41467-025-56024-4#citeas
