El estudio está liderado por Jordi Alcaraz, profesor agregado del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, y en él ha colaborado el equipo de Noemí Reguart, oncóloga del Hospital Clínic e investigadora del grupo Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS. La Fundación Bosch i Gimpera, como oficina de transferencia de resultados de la investigación (OTRI) de la Universidad de Barcelona, ha gestionado el contrato de colaboración. El proyecto también ha sido posible gracias a la generosa financiación de la Fundación Cellex, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (con cofinanciación de los fondos FEDER de la Unión Europea), y la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).
Nintedanib es un fármaco desarrollado por Boehringer Ingelheim que ya ha mostrado una gran eficacia en pacientes con adenocarcinoma avanzado de pulmón. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de receptores involucrados en la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y en la fibrosis, los cuales estimulan el desarrollo del tumor.
Estudios anteriores en el marco de esta colaboración habían demostrado que el fármaco es eficaz para tratar el adenocarcinoma pulmonar avanzado (en pacientes sin mutaciones genéticas conocidas y con buen estado general de salud), pero no el carcinoma escamoso. Para averiguar las causas de estas diferencias entre los dos principales subtipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el nuevo trabajo ha analizado la fibrosis (cicatrización crónica de los tejidos) y la respuesta al tratamiento antifibrótico con nintedanib en muestras celulares de pacientes facilitadas por el Hospital Clínico, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). El estudio ha utilizado unos modelos preclínicos de cultivo celular únicos en España, que permiten la interacción entre los dos tipos celulares más abundantes en el cáncer: las células cancerosas y los fibroblastos, un tipo de células no cancerosas que rodean a las primeras y que son un elemento clave en el desarrollo de los tumores.
El tabaco reduce la eficacia del fármaco
«Los resultados describen por primera vez que la fibrosis es más elevada en el adenocarcinoma que en el carcinoma escamoso, y ello provoca que los pacientes de adenocarcinoma respondan mejor al tratamiento con nintedanib», explica Jordi Alcaraz, que también es investigador del CIBERES. «Además —prosigue el experto—, hemos identificado el mecanismo subyacente: el factor profibrótico SMAD3 de los fibroblastos (las principales células causantes de la fibrosis) está más reprimido en el carcinoma escamoso que en el adenocarcinoma, y eso hace que los pacientes con carcinoma escamoso tengan menos fibrosis y sean resistentes al nintedanib».
El estudio también ha identificado la implicación del tabaco en la falta de eficacia del fármaco contra el carcinoma escamoso. «Es la primera vez que se describe cómo las partículas del humo del tabaco modifican epigenéticamente el gen SMAD3, por lo que acaban reduciendo su actividad y aumentan la resistencia al fármaco», explica el investigador.
Nueva estrategia terapéutica
Los resultados del estudio también podrían tener implicaciones en el diseño de estrategias terapéuticas para tratar el adenocarcinoma con distintas combinaciones de medicamentos. «Como la fibrosis suele ser un efecto secundario habitual provocado por la toxicidad de la radioterapia, nuestros resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma (especialmente los no fumadores) que reciben radioterapia podrían beneficiarse de fármacos antifibróticos como el nintedanib combinados con la radioterapia», señala Alcaraz. «Del mismo modo —añade—, como la fibrosis también está asociada a la inmunosupresión y el crecimiento tumoral, nuestros resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma pueden beneficiarse de la combinación de fármacos antifibróticos como el nintedanib con inmunoterapia».
Este convenio público-privado responde al compromiso de las entidades implicadas con la investigación de calidad en un tema de especial incidencia en la salud, como es el cáncer de pulmón y, en particular, el carcinoma escamoso, que afecta a cerca del 30 % de pacientes con este tipo de tumor. «Es un buen ejemplo de los avances que se pueden lograr mediante la colaboración entre la universidad, la investigación hospitalaria y la empresa farmacéutica», destaca Jordi Alcaraz.
