El estudio, publicado en Nature Communications, lo ha coordinado Sonia Guedan, , jefa del grupo Inmunoterapias celulares para el cáncer del IDIBAPS y ha contado con el apoyo de la Fundació “la Caixa”, la Asociación Española Contra el Cáncer, el Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades, y el programa Europeo Horizon 2020. Las primeras autoras del trabajo son Irene Andreu-Saumell y Alba Rodríguez-García y han colaborado investigadores de la Medical University of Vienna.
¿Es eficaz la terapia CAR-T en tumores sólidos?
La terapia CAR-T es un tipo de inmunoterapia personalizada que ha demostrado una elevada eficacia en el tratamiento de cánceres hematológicos, como la leucemia, los linfomas o el mieloma múltiple. Esta terapia ya se utiliza en la práctica clínica y el Clínic Barcelona ha desarrollado dos tratamientos de este tipo, el ARI-0001 i el ARI-0002 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el mieloma múltiple, respectivamente.
Funciona mediante la modificación de células T del paciente para que sean capaces de reconocer y atacar de forma específica las células cancerosas. Sin embargo, en el entorno de los tumores sólidos, tienen que hacer frente al microambiente tumoral, que a menudo inhibe la actividad de las células T mediante diversos mecanismos de escape. Uno de ellos es el eje PD-1/PD-L1, una vía que las células tumorales utilizan para protegerse de la acción del sistema inmunológico.
La interacción de la molécula PD-L1 expresada por parte de las células tumorales con la molécula PD-1 expresada por parte de las células CAR-T después de su activación, es capaz, en algunos casos, de inhibir la función de las células CAR-T. Bloquear esta interacción mediante métodos como el uso de anticuerpos o la disrupción genética de PD-1 son estrategias que se han propuesto para mejorar la eficacia de las células CAR-T. “Hasta la fecha, los resultados publicados en esta línea son muy contradictorios, tanto en modelos animales como en pacientes, y aún no está claro si bloquear este eje en las CAR-T es beneficioso o no”, apunta Sonia Guedan.
Bloquear las vías de supresión de las células tumorales
Para el estudio se generaron células CAR-T que reconocen el antígeno tumoral diana con alta o baja afinidad i caracterizaron su sensibilidad a ser inhibidas por el eje PD-1/PD-L1 en varios modelos preclínicos.
Uno de los hallazgos más significativos es que las células CAR-T de baja afinidad son más sensibles a la inhibición mediada por PD-L1, un ligando que muchas células tumorales expresan en altas densidades para evadir el ataque inmune. Sin embargo, al eliminar el receptor PD-1 en estas células CAR-T de baja afinidad utilizando la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9 o mediante anticuerpos monoclonales, los investigadores pudieron restaurar y mejorar su funcionalidad.
Por el contrario, las células CAR-T de alta afinidad eran más resistentes a la inhibición por PD-L1 y no mostraban mejoras significativas en su funcionalidad al bloquear el axis PD1/PDL1.
Esto sugiere que la afinidad con la que una molécula CAR reconoce el antígeno tumoral desempeña un papel clave en determinar la sensibilidad a la inhibición causada por PD-L1.
Implicaciones para el diseño de terapias futuras
Estos resultados tienen importantes implicaciones para el diseño de terapias CAR-T, en el caso de ir dirigidas a tumores sólidos, donde la terapia CAR-T no ha demostrado tener la misma eficacia que en los cánceres hematológicos. Los hallazgos sugieren que ajustar la afinidad hacia los receptores podría ser una estrategia clave para mejorar la resistencia de las células CAR-T a los mecanismos de supresión del tumor.
Este estudio no solo subraya la complejidad de la interacción entre las células CAR-T y el microambiente tumoral, sino que también destaca cómo las técnicas de biología molecular pueden utilizarse para mejorar las terapias existentes. “El hecho de entender mejor los factores que afectan la eficacia de las células CAR-T, nos permitirán diseñar tratamientos más efectivos que eventualmente se traduzcan en mejores opciones terapéuticas para las personas con cáncer”, concluyen los autores.
Referencia del estudio:
Andreu-Saumell I, Rodriguez-Garcia A, Mühlgrabner V, Gimenez-Alejandre M, Marzal B, Castellsagué J, Brasó-Maristany F, Calderon H, Angelats L, Colell S, Nuding M, Soria-Castellano M, Barbao P, Prat A, Urbano-Ispizua A, Huppa JB, Guedan S. CAR affinity modulates the sensitivity of CAR-T cells to PD-1/PD-L1-mediated inhibition. Nat Commun. 2024 Apr 26;15(1):3552. doi: 10.1038/s41467-024-47799-z.
