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La vía de señalización Notch promueve la carcinogénesis hepática convirtiéndose en un buen candidato para nuevas terapias

Menos del 30% de los pacientes diagnosticados de carcinoma hepatocelular (CHC) son elegibles para tratamientos curativos como la resección, el trasplante de hígado, o la ablación local. Por lo tanto, existe una necesidad creciente de desarrollar nuevos medicamentos para una enfermedad que, además de ser la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo, ha triplicado su incidencia en las últimas décadas en los Estados Unidos. Un artículo publicado en Gastroenterology por el grupo de Investigación Translacional en Oncología Hepática del IDIBAPS, liderado por el investigador ICREA Prof. Josep Maria Llovet, demuestra que la vía de señalización Notch se activa en un subgrupo de las muestras de CHC humanos y promueve la formación de tumores hepáticos en ratones genéticamente modificados. Además, el estudio presenta una firma genética capaz de predecir la respuesta a la inhibición de Notch en modelos experimentales de cáncer de hígado. El Dr. Augusto Villanueva y Clara Alsinet comparten la primera posición entre los firmantes del artículo. El estudio es el resultado de una colaboración internacional que incluye a líderes de renombre procedentes de la University of Pennsylvania (Filadelfia), el Broad Institute and Dana-Farber Cancer Institute de la Harvard Medical School (Boston) y la Mount Sinai School of Medicine (Nueva York).

La cascada de señalización Notch es una vía altamente conservada y compleja. Se descubrió inicialmente como un regulador crítico de diferenciación celular. Estudios recientes sugieren que la desregulación de esta vía de señalización puede tener un papel en ciertos procesos carcinogénicos. Su activación en algunos tipos de leucemia y tumores sólidos como el cáncer de pulmón está bien establecida, pero la evidencia de su rol en CHC era hasta el momento limitada y ambigua. El trabajo liderado por investigadores del IDIBAPS es el primer acercamiento integral para explorar el papel de la señalización aberrante a través de Notch en la patogénesis del cáncer de hígado.

El estudio muestra cómo la activación de la vía de señalización Notch promueve la carcinogénesis hepática en un modelo de ratón transgénico. A través de análisis genómicos funcionales comparativos, los investigadores generaron una firma genética de Notch que identifica activación anómala de esta vía en aproximadamente un tercio de las 683 muestras de CHC humano analizadas. Por último, el artículo incorpora evidencia experimental sobre cómo la inhibición Notch reduce la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de hígado con la firma genética de Notch. En resumen, la investigación introduce la vía Notch como una nueva diana terapéutica en el desarrollo de terapias moleculares dirigidas para pacientes con CHC, y proporciona un biomarcador genómico que identifica a los mejores candidatos a responder a estas terapias. El grupo IDIBAPS que dirigió el estudio seguirá trabajando en esta línea de investigación dentro de iniciativas como la International Liver Cancer Association (ILCA) o HEPTROMIC, un consorcio europeo de investigación financiado por el FP-7 y coordinado por el profesor del IDIBAPS Josep Maria Llovet.

Referencia: Villanueva A, Alsinet C, Yanger K, Hoshida Y, Zong Y, Toffanin S, Rodriguez-Carunchio L, Solé M, Thung S, Stanger BZ, Llovet JM. Notch signaling is activated in human hepatocellular carcinoma and induces tumor formation in mice. Gastroenterology. 2012 Dec;143(6):1660-1669.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2012.09.002. Epub 2012 Sep 11.

Comentario en: Strazzabosco M, Fabris L. Notch signaling in hepatocellular carcinoma: guilty in association! Gastroenterology. 2012 Dec;143(6):1430-4. doi: 10.1053/j.gastro.2012.10.025. Epub 2012 Oct 22.