Un estudio reciente publicado en Cell Molecular Gastroenterology and Hepatology, codirigdo por investigadores del IDIBAPS, junto con investigadores de la Universidad de Ulsan (Korea del Sur), describe un mecanismo que promueve la esteatohepatitis no alcohólica.
Uno de los codirectores del trabajo es el Dr. Jose C. Fernandez-Checa (IIBB-CSIC), jefe del grupo Regulación mitocondrial de la muerte celular y la esteatohepatitis del IDIBAPS. En el estudio, han participado también las Dras. Carmen Garcia-Ruiz y Laura Conde de la Rosa, del mismo grupo.
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una etapa avanzada de la enfermedad del hígado graso que puede progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular, y una de las enfermedades crónicas hepáticas más prevalentes debido a su asociación con la obesidad y diabetes tipo 2. Aunque los mecanismos responsables de la EHNA no son del todo conocidos, la presencia de inflamación es un proceso crucial que contribuye a la progresión de la EHNA.
La esfingosina 1-fosfato es un lípido bioactivo que regula múltiples funciones celulares a través de su acción sobre receptores específicos, de los cuales se conocen 5 isoformas (S1PR1-5). Los investigadores demuestran que en la EHNA se produce una inducción de una de las isoformas, la S1PR4, tanto en modelos experimentales como en pacientes, cuya expresión se produce de forma predominante en macrófagos. La deleción o pérdida de S1PR4 en modelos genéticos protege frente a la progresión de la enfermedad mediante la desactivación del inflamasoma NLRP3 (implicado en procesos inflamatorios).
De relevancia traslacional, los investigadores han desarrollado una molécula para bloquear la acción de S1PR4, el antagonista SLB736, que es capaz de proteger a ratones frente al desarrollo de EHNA, al inactivar al inflamasoma NLRP3 en los macrófagos.
La linfopenia es uno de los efectos adversos de otros antagonistas no específicos de S1PRs como el FTY720 que fue desarrollado para el tratamiento de la esclerosis múltiple y que se ha utilizado de forma experimental en EHNA. A diferencia de FTY720, la acción terapéutica de SLB736 no impacta sobre el número de linfocitos, lo que abre la puerta a su posible uso como nuevo tratamiento para EHNA.
Referencia del artículo:
Sphingosine 1-phosphate receptor 4 promotes nonalcoholic steatohepatitis by activating NLRP3 inflammasome.
Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec 8;S2352-345X(21)00252-6. doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.12.002.
