Las vasculitis de vasos grandes son enfermedades inflamatorias crónicas que afectan a vasos sanguíneos principales como la arteria aorta y sus ramificaciones. Dentro de este grupo de enfermedades, se incluye la arteritis de células gigantes, que afecta mayoritariamente a personas caucásicas, mayores de 50 años y de sexo femenino. Los síntomas principales son dolor de cabeza, dolor o cansancio de la musculatura mandibular, isquemia ocular y dolor y rigidez generalizada de las articulaciones, mientras que los casos más graves pueden desarrollar ceguera o sufrir aneurismas de aorta.
Actualmente, las opciones terapéuticas disponibles que permiten mantener la enfermedad bajo control son limitadas. Asimismo, muchos pacientes presentan efectos secundarios y toxicidad a largo plazo. Por eso resulta necesario encontrar nuevos tratamientos. Mariona Cid, líder del grupo IDIBAPS Vasculitis sistémicas, y su equipo trabajan, desde hace años, para dilucidar los mecanismos implicados en el desarrollo y perpetuación de la inflamación y remodelado vascular. "Nuestro objetivo es identificar dianas terapéuticas y biomarcadores que sean útiles para la práctica clínica", explica Cid.
Una de las posibles moléculas candidatas es el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos o GM-CSF. La expresión de GM-CSF en las lesiones características de la arteritis de células gigantes se describió en 1994, pero su papel en la enfermedad no se ha estudiado. Por el contrario, la investigación en artritis reumatoide llevó al desarrollo de un anticuerpo capaz de bloquear el receptor de GM-CSF e inhibir la acción de la molécula. “Ensayos clínicos de fase II han demostrado la eficacia del anticuerpo mavrilimumab en artritis reumatoide. Por eso, y dada nuestra destacada trayectoria de investigación, la empresa propietaria de los derechos de patente nos contactó para evaluar el potencial terapéutico del mavrilimumab en la arteritis de células gigantes”, declara la investigadora.
En primer lugar, Cid y su equipo corroboraron que tanto GM-CSF como su receptor se expresaban en cultivos en tres dimensiones de arterias temporales de pacientes. "Los resultados muestran que el aumento de expresión, tanto de la molécula como del receptor, en diversos tipos celulares presentes en las lesiones, activa genes y procesos celulares inflamatorios asociados al desarrollo de la enfermedad", resume Cid. "Sin embargo, la administración del anticuerpo mavrilimumab revierte este efecto y disminuye la expresión de moléculas proinflamatorias, así como de marcadores del daño vascular".
A raíz de estas observaciones, los investigadores diseñaron un ensayo clínico de fase II doblemente ciego y controlado con placebo que se llevó a cabo en 50 centros de 15 países de Norteamérica, Europa y Australia. En el ensayo, participaron 70 pacientes, de entre 50 y 85 años. “Después de 26 semanas de tratamiento, el riesgo de agravamiento de los síntomas fue menor en el grupo tratado con el anticuerpo y prednisona, un fármaco de la familia de los corticoides, en comparación con el grupo que recibió placebo y prednisona. Además, el tratamiento también mejoró la remisión, o atenuación, de la enfermedad”, detalla Cid.
Sin embargo, la investigadora puntualiza “aún queda camino por recorrer, ya que se trata de un ensayo de fase II, que hay que confirmar con un ensayo de fase III. Aun así, las conclusiones de nuestro estudio permitirían el uso compasivo del tratamiento en pacientes graves, en caso de que no se dispusiera de otra alternativa”.
Los resultados de la investigación se han publicado en dos artículos en la revista Annals of the Rheumatic Diseases. Destaca la contribución de Marc Corbera-Bellalta y Roser Alba Rovira, como co-primeros autores del artículo experimental, así como el trabajo de Georgina Espígol-Frigolé y Roberto Ríos Garcés, en este trabajo. Cid también agradece la participación del Hospital Clínic de Barcelona en el ensayo clínico, y la labor de todos los miembros del grupo que trabajaron en la identificación de los pacientes y en la obtención de las muestras de biopsias. Ambos artículos contienen una dedicatoria especial a Montserrat Muñoz, Meritxell Molla, Inmaculada Alonso y todo el servicio de oncología del Hospital Clínic por su apoyo personal y profesional durante el tratamiento oncológico que requirió Mariona Cid a lo largo de gran parte del proyecto de investigación.
Artículos de referencia
Cid MC, Unizony SH, Blockmans D, Brouwer E, Dagna L, Dasgupta B, Hellmich B, Molloy E, Salvarani C, Trapnell BC, Warrington KJ, Wicks I, Samant M, Zhou T, Pupim L, Paolini JF; KPL-301-C001 Investigators. Efficacy and safety of mavrilimumab in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2022 May;81(5):653-661. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221865.
Corbera-Bellalta M, Alba-Rovira R, Muralidharan S, Espígol-Frigolé G, Ríos-Garcés R, Marco-Hernández J, Denuc A, Kamberovic F, Pérez-Galán P, Joseph A, D'Andrea A, Bondensgaard K, Cid MC, Paolini JF. Blocking GM-CSF receptor α with mavrilimumab reduces infiltrating cells, pro-inflammatory markers and neoangiogenesis in ex vivo cultured arteries from patients with giant cell arteritis. Ann Rheum Dis. 2022 Apr;81(4):524-536. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220873.
