En este trabajo también han participado grupos de investigación del Instituto Catalán de Oncología (ICO), el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Instituto del Cáncer Dana-Farber, adscrito a la Escuela de Medicina de Harvard (EEUU).
Estrategia alternativa para bloquear el gen KRAS
Más del 90% de los cánceres de páncreas contienen mutaciones del gen KRAS. Este gen ayuda a la célula a interpretar lo que pasa a su alrededor, y le indica qué acciones debe realizar a continuación, como por ejemplo reproducirse o morir. Muchos tumores, como los de páncreas, pulmón o colon, tienen este gen mutado; de modo que siempre está señalizando para que las células cancerígenas proliferen, independientemente de la información que llega del medio exterior de la célula.
Durante más de treinta años, los científicos han tratado infructuosamente de inhibir KRAS con el objetivo de detener el desarrollo tumoral. «La estrategia de nuestro grupo es conocer mejor cómo regula la célula la actividad y el funcionamiento de KRAS, de modo que si no podemos inhibir directamente la acción del KRAS oncogénico, lo que hacemos es tratar de impedir la interacción con otras proteínas para evitar que funcione, e influir así en los tumores», explica Neus Agell.
Descenso del crecimiento tumoral
Los investigadores, con la colaboración de la Unidad de Proteómica de los Centros Científicos y Tecnológicos de la UB (CCiTUB), estudiaron qué proteínas interactúan con KRAS en células cancerígenas. De los candidatos resultantes del análisis se seleccionó la proteína HNRNPA2B1. El paso siguiente fue bloquear esta proteína en dos conjuntos diferentes de líneas celulares de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) —el tipo de cáncer de páncreas más común— para ver los efectos en el crecimiento tumoral. El bloqueo se hizo, por un lado, en líneas de células cancerígenas que necesitan tener el gen KRAS alterado para poder desarrollarse —llamadas dependientes de KRAS— y, por otra parte, en líneas celulares donde el tumor puede evolucionar sin KRAS. «Los resultados de silenciar esta proteína fueron una reducción de la proliferación y el crecimiento de las células cancerígenas, y también el aumento de la muerte celular, pero solo en las líneas celulares dependientes de KRAS», describe Neus Agell.
Los efectos se repitieron posteriormente, cuando se inyectaron estas células cancerígenas humanas en ratones. Una vez más, al silenciar la proteína HNRNPA2B1, las líneas celulares dependientes de KRAS mostraron una reducción significativa en el crecimiento tumoral.
En busca de potenciales dianas terapéuticas
Esta investigación se suma a un trabajo anterior del mismo grupo en el que se localizaron otras moléculas que también intervienen en la regulación de la actividad de KRAS en la célula. En este caso, se trataba de una enzima clave en un proceso llamado fosforilación, por el que se añade un fosfato al gen KRAS. «En células de ratones demostramos que si inhibes esta enzima, KRAS señaliza menos, y las células son menos oncogénicas. De esta forma, podemos atacar a KRAS desde dos vertientes: eliminando la interacción con la proteína HNRNPA2B1, o bien bloqueando el proceso de fosforilación», explica la profesora de la UB e investigadora del IDIBAPS Montserrat Jaumot, también firmante del artículo.
El siguiente paso de esta investigación para el grupo de la UB es conocer mejor cómo funcionan estas modificaciones de KRAS, para diseñar fármacos que las puedan bloquear. «Para romper estas interacciones, se debe conocer muy bien qué está sucediendo a escala bioquímica y molecular para que tengan lugar las funciones oncogénicas del gen KRAS», concluye Neus Agell.
Fuente de la noticia: UB
Referència de l'article:
Carles Barceló, Julia Etchin, Marc R. Mansour, Takaomi Sanda, Mireia M. Ginesta, Victor J. Sanchez-Arévalo Lobo, Francisco X. Real, Gabriel Capellà, Josep M. Estanyol, Montserrat Jaumot, A. Thomas Look, Neus Agellemail
Received: July 30, 2013; Accepted: June 29, 2014; Published Online: July 03, 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2014.06.041