La enfermedad de Parkinson es el trastorno neurodegenerativo del movimiento más frecuente. En la mayoría de casos, el origen de la enfermedad se desconoce. Sin embargo, un 10% de los pacientes presentan mutaciones genéticas que causan la aparición del trastorno. Entre los genes alterados, destaca el gen LRRK2, puesto que es responsable de una gran proporción de los casos genéticos.
Ahora, Rubén Fernández-Santiago y Mario Ezquerra, investigadores del grupo IDIBAPS Enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos del movimiento: investigación clínica y experimental, junto con Cristina Malagelada, responsable del grupo Neurodegeneración y señalización de la Universidad de Barcelona, han liderado un estudio, publicado en la revista Movement Disorders, que analiza el efecto de las mutaciones de LRRK2.
"Nuestro objetivo es identificar mecanismos moleculares implicados tanto en los casos genéticos como en los esporádicos, o idiopáticos, para desarrollar terapias más eficaces", explica Ezquerra.
LRRK2 es una quinasa, es decir, una enzima que regula otras proteínas mediante la adición de un grupo fosfato, hecho que puede activarlas o desactivarlas. “Se ha observado que las mutaciones G2019S o R1441G de LRRK2 aumentan la capacidad de la enzima de fosforilar proteínas. Sin embargo, desconocemos las proteínas sobre las que actúa LRRK2 en condiciones clínicas, ya que la mayoría de estudios se han llevado a cabo in vitro. Recientemente, nuestro equipo ha analizado muestras de pacientes con estas mutaciones, así como de portadores que todavía no han desarrollado la enfermedad, para identificar estas proteínas”, sigue Ezquerra.
Mediante la técnica de espectrometría de masas, los investigadores han detectado cambios en el patrón de fosforilación de 23 proteínas que permiten diferenciar a los enfermos de Parkinson con la mutación G2019S, de los portadores asintomáticos y las personas sanas. “La semejanza entre el perfil de las personas con la mutación que todavía no presentan síntomas y el de los individuos sanos puede ser de gran utilidad como biomarcador. Si en un futuro, los portadores desarrollan la enfermedad, podríamos detectar cambios en este patrón que nos permitirán diagnosticar y seguir el progreso del Parkinson. Además, en caso de disponer de tratamientos neuroprotectores, también podremos ver si son capaces de revertir los cambios en el perfil de fosforilación asociados a la enfermedad”, señala.
Diagrama con los cambios en el patrón de fosforilación de 23 proteínas en pacientes con la mutación G2019S (izquierda), portadores asintomáticos (centro) y personas sanas (derecha).
Los investigadores también destacan que las proteínas alteradas en personas asintomáticas portadoras de la mutación G2019S, en enfermos con la misma mutación y en pacientes de Parkinson de causa desconocida, o idiopático, pertenecen a las mismas rutas biológicas y están implicadas en supervivencia neuronal. “Muy probablemente, esto nos indica que ambas formas de la enfermedad, la genética y la idiopática, comparten mecanismos patológicos. Por tanto, los hallazgos en Parkinson de tipo LRRK2 también podrían ayudar a los pacientes idiopáticos, que constituyen la gran mayoría de casos”, concluye Fernández-Santiago.
Este estudio ha recibido financiación del programa Jóvenes Investigadoras (JIN) del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) y la Agencia Estatal de Investigación (AEI/FEDER/UE) concedido a Rubén Fernández-Santiago (#SAF2015-73508-JIN). La colección de muestras biológicas se ha financiado gracias a la ayuda de la Fundación Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research (MJFF) recibida por María-José Martí y Eduard Tolosa (#11849). El apoyo de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research también ha permitido la publicación del artículo en acceso abierto.
Artículo de referencia
Alicia Garrido, Enrique Santamaría, Joaquín Fernández-Irigoyen, Marta Soto, Cristina Simonet, Manel Fernández, Donina Obiang, Eduardo Tolosa, María-José Martí, Shalini Padmanabhan , Cristina Malagelada , Mario Ezquerra, Rubén Fernández-Santiago. Differential phospho-signatures in blood cells identify LRRK2 G2019S carriers in Parkinson's disease. Mov Disord. 2022 Jan 20. doi: 10.1002/mds.28927
