La aterosclerosis es una enfermedad de la pared de las arterias caracterizada por la acumulación de grasas que, acompañado de la invasión de células inmunitarias, acaban dando lugar a las placas ateroescleróticas. Los macrófagos, un tipo de células inmunitarias, tratan de eliminar esta acumulación de grasa, sin embargo, cuando hay demasiada, estos quedan atrapados dentro de la placa haciendo que aumente de tamaño. Las placas más avanzadas son menos estables y propensas a romperse, proceso que puede desencadenar en accidentes cardiovasculares como infarto cardiaco o ictus cerebral.
Para identificar el gen ZEB1 como agente protector frente a la aterosclerosis, el grupo de investigación de Regulación génica en células madre, la plasticidad y diferenciación celular, y el cáncer del IDIBAPS utilizó ratones que no expresaban ese gen en sus macrófagos. El equipo investigador observó que estos ratones presentaban placas ateroscleróticas de mayor tamaño. Además, descubrieron que el aumento de tamaño se debía a que los macrófagos que no expresaban ZEB1 acumulaban más colesterol en su interior a causa de un defecto que les impedía expulsarlo.
“Estos resultados nos presentaron a ZEB1 como agente protector frente a la formación de placas ateroscleróticas -afirma M Carmen Martínez Campanario, investigadora del IDIBAPS y primera autora del trabajo-. De esta forma, ZEB1 aceleraría la expulsión de colesterol de los macrófagos, impidiendo la acumulación de grasas tanto en las placas como en otros órganos”.
Estos resultados fueron corroborados en humanos usando muestras de placas ateroscleróticas de pacientes, esas que presentaban menos ZEB1 también parecían más inestables. Asimismo, el efecto protector de ZEB1 también parecía tener efecto sobre la salud cardiovascular general, ya que los pacientes con menos ZEB1 reportaban mayor número de accidentes cardiovasculares.
“Estos efectos generalizados de ZEB1 se deben a que este gen también inhibe la producción por parte de los macrófagos de unas sustancias inflamatorias, llamadas citoquinas, que agravan la enfermedad”, apunta Martínez Campanario.
Nanopartículas dirigidas a los macrófagos
En colaboración con investigadores de la Universitat de Barcelona el estudio ha generado nanopartículas que llevan ZEB1 y que van dirigidas a los macrófagos que las ingieren y de esta forma aumentan la expresión de ZEB1. La administración de estas nanopartículas con ZEB1 reducía la formación de placas ateroscleróticas en ratones, y, además, revertía la acumulación de colesterol en los macrófagos.
M Carmen Martínez Campanario concluye: “El trabajo revela el papel de ZEB1 en la aterosclerosis a través de la regulación de los macrófagos. Del mismo modo, las nanopartículas que hemos diseñado pueden permitir desarrollar nuevas estrategias para el tratamiento de, no sólo la aterosclerosis, si no de otras alteraciones metabólicas asociadas a esta enfermedad debido a su efecto generalizado”.
Además de otros investigadores del mismo grupo y otros grupos en el IDIBAPS, en el estudio han participado investigadores del Centro Nacional de Enfermedades Cardiovasculares (CNIC), el CSIC, la Universitat de Barcelona, y el Instituto de Investigación Santa Creu y Sant Pau. Asimismo, ha sido financiado por diversos organismos, principalmente por la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) de la Generalitat de Catalunya y la Agencia Estatal de Investigación del Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN).
Estudio de referencia
Martinez-Campanario, M.C., Cortés, M., Moreno-Lanceta, A. et al. Atherosclerotic plaque development in mice is enhanced by myeloid ZEB1 downregulation. Nat Commun 14, 8316 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-43896-7
