Se trata de dos moléculas marinas, la meridianina y la lignarenona B, capaces de alterar la actividad de GSK3B, una proteína asociada a diversas enfermedades neurodegenerativas. Los investigadores han utilizado técnicas biocomputacionales para detectar estos compuestos desconocidos hasta ahora, que posteriormente han sido validados con experimentos en cultivos de células neuronales de ratón. Estos resultados permitirán comprender mejor el funcionamiento de la molécula GSK3B y constituyen un prometedor punto de partida para el desarrollo de nuevos medicamentos contra el alzhéimer.
El trabajo, publicado en la revista Biomolecules, es el resultado de la colaboración de dos equipos de investigación de la UB con la participación de Laura Llorach Pares y Conxita Àvila, de la Facultad de Biología y del Instituto de Investigación de la Biodiversidad (IRBio), y Ened Rodríguez, Albert Giralt y Jordi Alberch, del IDIBAPS, la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y el Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro). También han participado las empresas tecnológicas Molomics y Mind the byte.
Una diana terapéutica prometedora, pero escurridiza
GSK3B es una proteína muy abundante en el cerebro, con un papel importante en el desarrollo del alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas, ya que los cambios en su actividad afectan negativamente a las señales sinápticas básicas para el aprendizaje y la memoria, e incluso llegan a interrumpirlas. Por ese motivo, en los últimos años se han hecho grandes esfuerzos para diseñar inhibidores de GSK3B, aunque hasta ahora no han llegado a buen término. «La GSK3B ha sido desde sus inicios una molécula muy apreciada para el tratamiento del alzhéimer. Sin embargo, los ensayos clínicos con todos los potenciales inhibidores han causado tantos efectos secundarios, que han resultado ser una gran decepción. Aunque aún estamos muy lejos de cualquier aplicación clínica, las moléculas que hemos descrito tienen el potencial de sobreponerse a las limitaciones de otros fármacos inhibidores», explica Albert Giralt, también miembro del IDIBAPS y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).
Con técnicas de biocomputación y simulaciones dinámicas moleculares, los investigadores analizaron el potencial de un grupo de moléculas marinas —aisladas y caracterizadas por el equipo de la profesora Conchita Àvila— para inhibir la actividad de GSK3B. «Se trata de las meridianinas, una familia de alcaloides procedentes de organismos bentónicos marinos de la Antártida, y las lignarenonas, obtenidas de un molusco gasterópodo de las aguas templadas del mar Mediterráneo», precisa la profesora Àvila.
Impacto en la plasticidad neuronal
A continuación, se realizó una validación experimental in vitro de la capacidad inhibidora de estas moléculas mediante cultivos de neuronas de ratón. Los resultados muestran que ambos compuestos de origen marino no producen efectos neurotóxicos evidentes y que, además, impulsan la plasticidad neuronal estructural. «Las nuevas moléculas no ejercen una inhibición excesiva de GSK3B, lo que es interesante, ya que inhibirla en exceso podría ser la causa de algunos de los efectos adversos descritos para otros fármacos inhibidores. Además, inducen el crecimiento del árbol neurítico neuronal, un aspecto que es de especial interés en el alzhéimer, dolencia en que la atrofia y su disfunción juegan un papel más relevante en la aparición de los síntomas que la muerte neuronal», explica Albert Giralt.
Según los investigadores, se trata de un hallazgo muy relevante, ya que no es nada fácil identificar nuevas moléculas que puedan ser terapéuticas para el alzhéimer, en especial cuando hay dianas terapéuticas que han causado tanta decepción como GSK3B. Aun así, Giralt destaca que solo es el principio: «Para confirmar el potencial de estas nuevas moléculas, el siguiente paso será evaluar durante los próximos uno o dos años si el tratamiento con estos fármacos mejora la sintomatología en modelos animales de ratón de alzhéimer y, en caso afirmativo, intentar realizar estudios clínicos con estas moléculas más adelante», concluye el investigador.
Referencia del artículo:
Llorach-Pares, L.; Rodríguez-Urgelles, E.; Nonell-Canals, A.; Alberch, J.; Àvila, C.; Sánchez-Martínez, M. y Giralt, A. «Meridianins and lignarenone B as potential GSK3 inhibitors and inductors of structural neuronal plasticity». Biomolecules, marzo de 2020. Doi: https://www.mdpi.com/2218-273X/10/4/639#
