La inflamación del hígado se relaciona a menudo con el desarrollo de las enfermedades hepáticas crónicas. Uno de los tipos celulares implicados en la progresión de estas enfermedades son los macrófagos. De hecho, la activación de estas células del sistema inmunitario constituye un indicador de la probabilidad de supervivencia de los pacientes con cirrosis. “Sin embargo, los macrófagos también participan en la regeneración del tejido. Por tanto, es necesario hallar estrategias que permitan modular su comportamiento y promover la resolución de la enfermedad”, explica Pedro Melgar-Lesmes, investigador del grupo IDIBAPS Investigación traslacional en nuevas estrategias terapéuticas y diagnósticas en enfermedades hepáticas, dirigido por Manuel Morales-Ruiz, quien relevó a Wladimiro Jiménez, a finales del año 2022.
Melgar-Lesmes ha liderado un estudio, publicado en la revista Science Translational Medicine, que identifica la proteína RNF41 como un factor clave para controlar la inflamación y la fibrosis y regenerar el hígado. "En macrófagos aislados de muestras de pacientes con cirrosis y de ratones con fibrosis, la expresión de esta proteína disminuye", declara Alazne Moreno-Lanceta, primera autora del artículo. “Asimismo, existen evidencias de que RNF41 interacciona con los receptores de unas proteínas inflamatorias, llamadas citocinas, lo que sugiere que la inflamación crónica podría ser la responsable de la reducción de los niveles de RNF41. Para corroborar esta hipótesis, tratamos macrófagos humanos y murinos en cultivo con la citocina TNF-alfa. Durante las primeras 24h, la expresión de RNF41 aumentó, pero transcurrido ese tiempo, disminuyó de forma significativa”.
Estos resultados llevaron a los investigadores a diseñar una terapia génica con nanopartículas de grafito para restaurar los niveles de RNF41 en los macrófagos. "En ratones con fibrosis hepática, el tratamiento redujo un 86% el área fibrótica y promovió la recuperación de la estructura del tejido del hígado", señala Melgar-Lesmes. “Además, la expresión de RNF41 favoreció la regeneración de los hepatocitos. De hecho, en ratones sanos a los que extirpamos un 70% del hígado, la administración de las nanopartículas contribuyó a la reconstrucción del tejido”.
Para acabar de confirmar el papel de RNF41, los investigadores llevaron a cabo una serie de experimentos eliminando completamente la proteína y los resultados fueron totalmente opuestos. La inflamación y el daño hepático aumentaron, así como la mortalidad entre los animales. “El hallazgo parece indicar que la expresión de RNF41 en macrófagos regula la inflamación, la fibrosis y la regeneración hepática. Así, esta proteína podría ser una nueva diana terapéutica para las enfermedades hepáticas crónicas y otras enfermedades caracterizadas por la inflamación y la fibrosis”, concluye el investigador.
El estudio, en el que también ha participado Elazer R. Edelman, Director del IMES-MIT, de Massachusetts, ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación y de los programas Ramón y Cajal y Beatriz de Pinos.
Artículo de referencia
Moreno-Lanceta A, Medrano-Bosch M, Fundora Y, Perramón M, Aspas J, Parra-Robert M, Baena S, Fondevila C, Edelman ER, Jiménez W, Melgar-Lesmes P. RNF41 orchestrates macrophage-driven fibrosis resolution and hepatic regeneration. Sci Transl Med. 2023 Jul 12;15(704):eabq6225. doi: 10.1126/scitranslmed.abq6225.
