La patogénesis de este desorden no se conoce todavía y es probable que sea el resultado de muchos procesos defectuosos interrelacionados. Aún así, hay un gran número de evidencias que apuntan a un metabolismo energético alterado y al estrés oxidativo inducido por los péptidos b-amiloides como causas primeras de esta enfermedad. Además, se ha descrito que la hipercolesterolemia constituye, junto con la edad, uno de los factores de riesgo claves en la EA. Aunque no se han descrito los mecanismos de inducción del estrés oxidativo, datos recientes sugieren un papel clave de la mitocondria y se ha demostrado que el colesterol contribuye al acúmulo de Ab.
Para llevar a cabo el trabajo, se utilizaron dos modelos de ratones genéticamente modificados con los niveles de colesterol muy elevados. Primero se analizaron los niveles de colesterol y se vio que en las mitocondrias neuronales la concentración de colesterol era elevada y que los niveles de mGSH eran bastante bajos. Así, al exponer a las mitocondrias a los péptidos Ab, éstas eran más sensibles. Además, se administró Ab a los ratones y aquellos que tenían niveles de colesterol elevados presentaron una respuesta inflamatoria, más estrés oxidativo y una mayor muerte neuronal. En paralelo se realizaron tratamientos con éster de glutation, una forma soluble de GSH que difunde a través de las membranas celulares de forma independiente al transporte afectado por los niveles de colesterol altos. Con esto se consiguió recuperar los niveles del glutation mitocondrial y prevenir todos los efectos antes mencionados.
Así, se confirma que la mitocondria es la fuente principal de estrés oxidativo en la EA y que el mGSH es clave para regular los procesos citotóxicos que tienen lugar en las neuronas. Cabe destacar el efecto protector descrito del éster de GSH que sugiere que estrategias encaminadas a prevenir una disminución del glutation mitocondrial podrían ser relevantes en los tratamientos frente a la progresión del Alzheimer. Otros fármacos comunes, como las estatinas, podrían complementar esta terapia reduciendo los niveles de colesterol.