Estudios previos de este grupo habían asociado niveles altos de colesterol con la disminución selectiva del glutation mitocondrial, al afectar las propiedades físico-químicas de las membranas mitocondriales y, con ello, al transporte de glutation del citosol a la matriz mitocondrial. En su última investigación, publicada recientemente en Journal of Neurosciences, desvelaron el papel del colesterol mitocondrial en la neurotoxicidad inducida por péptidos beta-amiloides. Observaron como el incremento de colesterol mitocondrial disminuye el glutation de la mitocondria y potencia el estrés oxidativo y muerte neuronal provocados por estos péptidos.
Los científicos trabajaron con dos modelos de ratones transgénicos con el metabolismo del colesterol alterado. En ambos casos los niveles de glutation mitocondrial se encontraban comprometidos. Tras una infusión intracerebroventricular de una solución de péptidos beta-amiloides, se observó que los ratones presentaban una mayor respuesta inflamatoria, más estrés oxidativo y muerte neuronal. Por otro lado, se realizaron tratamientos con éster de glutation, una forma soluble que se difunde a través de las membranas celulares de forma independiente al transporte afectado por los niveles de colesterol altos. Con esto se consiguió recuperar los niveles de este tripéptido y evitar los procesos citotóxicos asociados.
Estas investigaciones describen un nuevo papel del colesterol como factor patogénico en Alzheimer y sugieren un efecto dual del lípido en la progresión de la enfermedad: contribuye a la acumulación del beta-amiloide y promueve la citotoxicidad. En consecuencia, las estrategias terapéuticas contra el Alzheimer deberán encaminarse a mantener los niveles de glutation mitocondrial en el cerebro, reforzando la defensa contra la toxicidad de los péptidos beta-amiloides en las células cerebrales. Además, otros fármacos comunes en el tratamiento de la hipercolesterolemia, como las estatinas, podrían complementar esta terapia reduciendo los niveles de colesterol, por lo que se abren nuevas vías de abordaje terapéutico de esta enfermedad neurodegenerativa.
Sobre la enfermedad de Alzheimer
La Enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo que conlleva una pérdida progresiva de la memoria y un deterioro cognitivo como resultado de la muerte neuronal. La ausencia de terapias eficaces y su creciente tasa de prevalencia convierten a esta patología en uno de los principales retos sanitarios del mundo occidental.
La patogénesis de este desorden no se conoce todavía y es probable que sea el resultado de muchos procesos defectuosos interrelacionados. Aún así, hay un gran número de evidencias que apuntan a un metabolismo energético alterado y al estrés oxidativo inducido por los péptidos beta-amiloides como causas principales de esta enfermedad. Además, se ha descrito que la hipercolesterolemia constituye, junto con la edad, uno de los factores de riesgo claves en Alzheimer. Aunque todavía no se han podido identificar con exactitud los mecanismos de inducción del estrés oxidativo, los últimos estudios sugieren un papel clave de los péptidos beta-amiloides en las mitocondrias del cerebro.