A diferencia de los modelos transgénicos de la enfermedad disponibles hasta ahora, el nuevo modelo de ratón generado en el laboratorio presenta niveles elevados de colesterol en el cerebro, inducidos por SREBP-2, y reproduce un escenario donde el colesterol, la acumulación de beta-amiloide y tau se dan la mano. Los investigadores han observado que este aumento acelera y empeora diferentes manifestaciones patológicas de la enfermedad de Alzheimer, como los depósitos de beta-amiloide, el daño oxidativo, la neuroinflamación y neurodegeneración, además de los déficits cognitivos. Lo que convierte el nuevo modelo en más fiel al proceso que sufren los pacientes humanos es el hecho de que aparezcan neurofilamentos de proteína tau hiperfosforilada. Se trata de una de las manifestaciones típicas de la enfermedad que está más ligada con la muerte neuronal y que, hasta ahora, sólo se había observado en ratones que presentaban mutaciones en esta proteína.
Junto con el aumento total de colesterol también se observa un enriquecimiento de colesterol en la mitocondria, orgánulo fundamental para el metabolismo energético celular y la supervivencia / muerte celular, acompañado de una disminución del glutatión (GSH) mitocondrial. Los investigadores, mediante una terapia de recuperación de los niveles de GSH mitocondrial capaz de obviar el bloqueo en su transporte hacia la mitocondria inducido por el colesterol, consiguen reducir significativamente tanto la actividad de diferentes kinasas involucradas en la fosforilación anómala de tau como los niveles de agregados de la proteína. Observaron también una profunda disminución de los depósitos de beta-amiloide y mejora de la degeneración sináptica.
Estos resultados evidencian la importancia de preservar la defensa antioxidante mitocondrial como estrategia terapéutica en la enfermedad de Alzheimer. Para trasladar el nuevo conocimiento en la clínica habrá que seguir estudiando los efectos del control de los niveles de colesterol en pacientes que se encuentren en fases tempranas de la enfermedad.
Referencia: Barbero-Camps E, Fernández A, Martínez L, Fernández-Checa JC, Colell A. APP/PS1 mice overexpressing SREBP-2 exhibit combined Aß accumulation and tau pathology underlying Alzheimer's disease. Hum Mol Genet. 2013 May 21. [Epub ahead of print]
