El estudio del proceso de formación de los órganos en humanos, la organogénesis, es muy importante de cara a los intentos de tratar enfermedades mediante la regeneración del órgano defectuoso. Una dificultad para estudiar la organogénesis es la falta de tejido para llevar a cabo los estudios y es por eso que los mecanismos reguladores que intervienen no se conocen con detalle. En el caso del páncreas, estudios previos sobre su formación en modelos animales han descubierto varios factores de transcripción que regulan el desarrollo a nivel embrionario. Sin embargo, no se sabe por qué mecanismo lo hacen.
Por ejemplo, en ciertas formas de diabetes, hay una destrucción de las células productoras de insulina, y muchos investigadores las intentan producir artificialmente para poder implantarlas, de manera que se pueda evitar la administración de insulina. Para poder disponer de células que funcionen correctamente es necesario comprender muy bien las instrucciones que utiliza el cuerpo para producirlas durante el desarrollo fetal.
En el caso del cáncer de páncreas, una enfermedad de muy mal pronóstico, se sabe que las células cancerígenas a menudo se transforman en un tipo de células similar a las embrionarias. Esto podría ser debido a la activación de los "interruptores" genómicos del páncreas embrionario.
En el trabajo que publica la revista Nature Cell Biology, los investigadores han elaborado el mapa regulador de las células madre embrionarias que dan lugar a todos los subtipos celulares del páncreas. En el estudio han caracterizado tanto los genes como las regiones lejanas de la cadena de ADN que potencian la expresión de estos genes o los desactivan. El trabajo se ha realizado en un nuevo modelo in-vitro de células madre embrionarias, diferenciadas a las células progenitoras del páncreas, en dos modelos animales (pez cebra y ratones) y en tejido pancreático humano. La posibilidad de comparar el modelo de células madre con el tejido pancreático embrionario humano lo valida para realizar estudios sobre este órgano de ahora en adelante.
En la elaboración de este mapa han descubierto un nuevo factor de transcripción que hasta ahora no se había relacionado con el desarrollo a nivel embrionario del páncreas y han visto que si se perturban los factores de transcripción, los enhancers correspondientes no funcionan correctamente. Este hallazgo ayudará a encontrar mutaciones que puedan estar vinculadas al desarrollo defectuoso del páncreas.
"Hasta ahora la mayoría de los estudios del genoma humano se han centrado en una minúscula parte del genoma que contiene los genes, pero ahora sabemos que hay cientos de miles de elementos del genoma que son muy importantes porque sirven para activarlos o desactivarlos. Estos interruptores tienen implicaciones importantísimas para comprender y tratar enfermedades como la diabetes y el cáncer", explica el Dr. Jorge Ferrer, líder del estudio. El grupo encabezado por el Dr. Ferrer en el IDIBAPS ya publicó, recientemente, en la revista Nature Genetics, defectos en estas regiones que actúan como "interruptores" (enhancers) que causan diabetes.
En el estudio han participado investigadores del IDIBAPS, el Imperial College de Londres, de las universidades de Cambridge y Manchester, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo y del Instituto de Biología Molecular y Celular de Oporto. "Ha sido un trabajo muy colaborativo y que no se hubiera podido llevar a cabo sin la participación de todos los grupos", comenta la Dra. Meritxell Rovira, una de las 5 primeras co-autoras del estudio. "Este hecho nos ha permitido validar funcionalmente los resultados obtenidos a nivel computacional utilizando dos modelos animales (ratón y pez cebra)", añade.
"Este estudio constituye una plataforma que se pone ahora a disposición de toda la comunidad científica para poder estudiar mutaciones en estas regiones del genoma que, por ejemplo, predispongan a una Diabetes de tipo II o al cáncer de páncreas, o que puedan dar lugar a defectos en el desarrollo de este órgano", explica la Dra. Inês Cebola, una de las primeras firmantes del estudio e investigadora del grupo del Dr. Ferrer en el Imperial College de Londres.
Fotografía: Imagen de microscopía confocal de pncreas de ratón embrionario (estadi E12.5). (Autor: Miguel Ángel Maestro ©)
Referencia del artículo:
TEAD and YAP regulate the enhancer network of human embryonic pancreatic progenitors
Inês Cebola, Santiago A. Rodríguez-Seguí, Candy H-H. Cho, José Bessa, Meritxell Rovira, Mario Luengo, Mariya Chhatriwala, Andrew Berry, Joan Ponsa-Cobas, Miguel Angel Maestro, Rachel E. Jennings, Lorenzo Pasquali, Ignasi Morán, Natalia Castro, Neil A. Hanley, Jose Luis Gomez-Skarmeta, Ludovic Vallier & Jorge Ferrer
Nature Cell Biology (2015) doi:10.1038/ncb3160