El paracetamol es un analgésico de uso muy extendido. Diversos estudios han demostrado que a dosis elevadas puede causar daño hepático por múltiples mecanismos, incluyendo una deficiencia en la eliminación de las mitocondrias dañadas por el paracetamol en los hepatocitos, las células mayoritarias del hígado, en un proceso denominado mitofagia. En la mitofagia juegan un papel clave los lisosomas, compartimento crucial encargado de la degradación de los desechos celulares, aunque la contribución de los mismos en la hepatotoxicidad causada por el paracetamol son desconocidos.
En el trabajo publicado en Scientific Reports los investigadores han utilizado modelos genéticos y farmacológicos que causan acumulación de colesterol lisosomal para examinar su efecto en la hepatotoxicidad por paracetamol. En el modelo genético utilizan ratones deficientes en la enzima esfingomielinasa ácida (ASMasa), que regula la funcional lisosomal a través del control de los niveles de colesterol y esfingolípidos. La deficiencia en esta enzima causa la enfermedad de Niemann-Pick (tipo A) que se caracteriza por una acumulación de colesterol en este orgánulo en las células de distintos órganos, entre ellos el hígado. El modelo farmacológico consiste en la administración de un fármaco inhibidor de esta enzima lisosomal, la amitriptilina, un medicamento antidepresivo de tipo tricíclico utilizado en la clínica para tratar migrañas, daño neuropático, etc.
Así, gracias al uso de ratones knockout para la ASMasa y del modelo farmacológico en el que se inhibe esta enzima, los investigadores han descrito una mayor susceptibilidad al paracetamol no sólo a dosis altas sino también con dosis no tóxicas. Los autores consideran que en pacientes con enfermedades lisosomales o personas que sean tratadas con amitriptilina, se debería tener precaución y recomendar el uso moderado del paracetamol para minimizar su posible hepatotoxicidad.
Referencia del artículo:
Lysosomal Cholesterol Accumulation Sensitizes To Acetaminophen Hepatotoxicity by Impairing Mitophagy
Anna Baulies, Vicent Ribas, Susana Núñez, Sandra Torres, Cristina Alarcón-Vila, Laura Martínez, Jo Suda, Maria D. Ybanez, Neil Kaplowitz, Carmen García-Ruiz & Jose C. Fernández-Checa
Scientific Reports 5, Article number: 18017 (2015). doi: 10.1038/srep18017