El estudio lo han coordinado Ignacio Revuelta, investigador del programa 50/50 del IDIBAPS y jefe del grupo Investigación traslacional en neoplasia postrasplante, y Maria José Ramírez, investigadora postdoctoral del Laboratorio Experimental de Nefrología y Trasplante (LENIT), y ha contado con la colaboración de Josep M. Campistol, como experto en el campo y, durante una parte del proyecto, director del LENIT. La primera firmante del trabajo es Valeria Tubita, investigadora predoctoral del grupo.
Las personas trasplantadas de riñón tienen una probabilidad ligeramente superior de desarrollar cáncer de colon que el resto de la población, pero el comportamiento del tumor es mucho más agresivo. En cambio, otros tumores con una incidencia superior en estos pacientes que en la población general, tienen un comportamiento también más agresivo que en la población no inmunodeprimida, pero que no lo es tanto como en el caso del cáncer de colon.
En un estudio previo del mismo grupo se determinó que las diferencias entre población general no inmunodeprimida y los pacientes trasplantados se debían al distinto comportamiento (anti y pro-neoplásico) de los diferentes fármacos inmunosupresores. Dos de los más utilizados son los inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus), que tienen un efecto antiangiogénico y antiproliferativo, y los inhibidores de la calcineurina (tacrólimus y ciclosporina A), que promueven la formación y progresión del tumor.
“Estos dos tratamientos juegan un papel diferente en el comportamiento del cáncer debido a sus propiedades no-inmunosupresoras oncológicas antagónicas. Los dos fármacos inducen cambios en la expresión de diversos genes en las células metastásicas del cáncer y afectan su ciclo celular, proliferación e invasividad, aspecto no evidenciado en aquellas células oncogénicas sin potencial metastásico”, señala Ignacio Revuelta.
Las vesículas extracelulares, entre ellas los exosomas, son secretadas por la mayoría de las células y están involucradas en la comunicación entre las células y en procesos fisiológicos y tumorales. Su importancia ha sido descrita en el crecimiento y supervivencia de las células del cáncer colorrectal. “Las vesículas extracelulares contienen proteínas, micro RNAs, RNA mensajero y fragmentos de DNA y otras moléculas pequeñas que pueden modificar las propiedades biológicas de las células diana”, explican los investigadores.
En función del tipo celular y el tratamiento farmacológico, la composición molecular de las vesículas extracelulares puede cambiar de forma significativa. Es por este motivo que los investigadores han analizado, por primera vez, el efecto de los inhibidores de mTOR y los inhibidores de la calcineurina en el contenido de las vesículas extracelulares en células metastásicas y no metastásicas de cáncer de colon.
Los resultados demuestran que la producción de vesículas extracelulares es diferente en función de la naturaleza de las líneas celulares de cáncer de colon y del fármaco inmunosupresor utilizado. “Los inhibidores de mTOR provocan un aumento en la cantidad de vesículas secretadas por las células metastásicas, mientras que el tratamiento con inhibidores de la calcineurina reduce su producción”, señala Valeria Tubita.
También han observado que los miRNAs que contienen las vesículas son diferentes en función del tratamiento y de la línea celular. “Hemos identificado tres miRNAS, que están involucrados en el proceso metastásico y cuya expresión es mayor cuando el tratamiento utilizado es con un inhibidor de mTOR y, menor, en el caso de los inhibidores de la calcineurina”, explica Maria José Ramírez.
Los resultados sugieren que estos tres miRNAs pueden ser un mecanismo epigenético inducido por el tratamiento con inhibidor de mTOR para regular el nicho pre-metastásico en pacientes trasplantados con cáncer de colon y frenar su evolución.
“Avanzar en el conocimiento de los mecanismos relacionados con la evolución del cáncer en pacientes trasplantados nos permitirá seleccionar el tratamiento inmunosupresor más adecuado en cada caso y proponer nuevas estrategias que permitan preservar el nuevo órgano y, a la vez, detener la progresión del tumor”, concluye Ignacio Revuelta.
Referencia del artículo:
Effect of immunosuppression in miRNAs from extracellular vesicles of colorectal cancer and their influence on the pre-metastatic niche.
Tubita V, Segui-Barber J, Lozano JJ, Banon-Maneus E, Rovira J, Cucchiari D, Moya-Rull D, Oppenheimer F, Del Portillo H, Campistol JM, Diekmann F, Ramirez-Bajo MJ, Revuelta I.
Sci Rep. 2019 Aug 1;9(1):11177. doi: 10.1038/s41598-019-47581-y.
