La malaltia de Huntington és una malaltia neurodegenerativa hereditària poc freqüent, que s’acostuma a manifestar entre els 30 i 50 anys. Aquest trastorn es caracteritza per l’aparició de símptomes motors, cognitius i psiquiàtrics que alteren de forma significativa la vida quotidiana dels pacients. Tradicionalment, les manifestacions motores i cognitives s’han associat a la disfunció dels circuits corticobasals. No obstant això, actualment, es coneix que la neurodegeneració es propaga de manera gradual a altres estructures del cervell com l’hipocamp, una regió molt important per a l’aprenentatge, la memòria i l’orientació espacial.
“En aquesta àrea del cervell, sembla que certes modificacions químiques en l’ARN missatger, una molècula que conté la informació genètica necessària per a sintetitzar proteïnes, afectarien l’expressió de gens implicats en els processos de memòria. El nostre objectiu era identificar aquestes alteracions de l’ARN i confirmar el seu paper en l’aparició dels dèficits cognitius, en un model animal de la malaltia de Huntington”, explica Verónica Brito, líder de l’estudi publicat a la revista Cellular and Molecular Life Science, investigadora del grup IDIBAPS Fisiopatologia i tractament de les malalties neurodegeneratives dirigit per Jordi Alberch i professora de la Universitat de Barcelona.
L’equip d’investigadors es va centrar a estudiar la modificació de l’ARN missatge anomenada m6A, la més abundant en el cervell dels mamífers. “m6A és una marca epigenètica que consisteix en la incorporació d’un grup metil al material genètic. Aquesta modificació actua com una mena d’interruptor que controla l’expressió dels gens, ja que regula el destí i la funció dels ARNs missatgers”, assenyala la investigadora. “L’anàlisi de mostres d’hipocamp dels ratolins emprats com a model de la malaltia mostra canvis en els nivells de metilació d’ARNs missatgers relacionats amb diferents mecanismes patogènics del Huntington. Principalment, aquells involucrats en la disfunció de les sinapsis neuronals, tant en etapes anteriors com posteriors a l’aparició dels símptomes”.
Els resultats de l’estudi també demostren que, després de realitzar un entrenament cognitiu, a l’hipocamp dels animals té lloc una pèrdua anòmala dels grups metil m6A en gens essencials per a l’organització de les sinapsis. “És possible que això sigui la base dels dèficits cognitius de la malaltia, ja que si restaurem el patró de metilació, mitjançant manipulacions genètiques, les alteracions de la memòria espacial i de reconeixement milloren”, declara Anika Pupak, primera autora de l'article. “Així doncs, la nostra investigació evidencia que les marques m6A de l’ARN missatger constitueixen una nova firma de modificacions postranscripcionals que juguen un paper clau tant en la desregulació genètica, com en l’aparició dels dèficits cognitius de la malaltia de Huntington”, conclou Sílvia Ginés, professora de la Universitat de Barcelona i colíder del treball. Pupak i Ginés, també són investigadores del grup de Jordi Alberch.
L’estudi, en el que també han participat investigadors de la Universitat d’Aarhus coordinats per Ulf Andersson Vang Ørom, ha rebut finançament del Ministerio de Economía y Competitividad. A més, Anika Pupak és beneficiària de la beca del programa de doctorat de la Generalitat de Catalunya 2018FI_B_00487.
Gràcies a un ajut atorgat el 2021 a Verónica Brito per l'Hereditary Disease Foundation, els investigadors continuen amb aquesta línia d’investigació. En el marc del nou projecte, treballen en l’anàlisi del patró de metilació de l’ARN de la huntingtina mutada, una proteïna que es caracteritza per tenir un major nombre de repeticions de l’aminoàcid glutamina, fet que promou la neurodegeneració i origina el Huntington. L’objectiu és explorar possibles teràpies gèniques que disminueixin la producció d’aquesta proteïna tòxica.
Article de referència
Pupak A, Singh A, Sancho-Balsells A, Alcalá-Vida R, Espina M, Giralt A, Martí E, Ørom UAV, Ginés S, Brito V. Altered m6A RNA methylation contributes to hippocampal memory deficits in Huntington's disease mice. Cell Mol Life Sci. 2022 Jul 11;79(8):416. doi: 10.1007/s00018-022-04444-6. PMID: 35819730; PMCID: PMC9276730.
