En aquesta revisió, publicada a la revista Pharmacological Reviews i seleccionada com a article de portada, hi han participat la Dra. Analía Bortolozzi, investigadora del grup Neurofarmacologia de sistemes de l'IDIBAPS, i el Dr. Eduard Vieta, cap del Servei de Psiquiatria i Psicologia del Clínic Barcelona i del grup Trastorns bipolars i depressius de l'IDIBAPS.
Aquesta revisió coincideix amb el 75è aniversari de la primera publicació de l'ús del liti per al tractament del trastorn bipolar (John Cade, The Medical Journal of Australia, 1949) i amb el 75è aniversari de la revista Pharmacological Reviews.
El trastorn bipolar afecta els mecanismes que regulen l'estat d'ànim i es presenta en forma d'episodis recurrents que van des de la mania fins a la depressió. Un dels principals problemes és que es triga entre 5 i 10 anys a detectar-se perquè sovint es confon amb una depressió. "Encara que no té cura, un seguiment i tractament adequat permet a la majoria dels pacients portar una vida normal en els àmbits laboral, social i familiar", explica Eduard Vieta.
El liti ha estat el tractament estàndard per al trastorn bipolar durant més de sis dècades. És eficaç en la prevenció d'episodis maníacs i depressius, així com en la reducció de conductes suïcides. "No obstant això, el seu mecanisme d'acció en l'estabilització de l'estat d'ànim continua sent desconegut", apunta Analía Bortolozzi.
Analitzar el mecanisme d'acció del liti
Aquesta revisió proporciona una anàlisi exhaustiva del coneixement actual i de les hipòtesis vigents sobre els diferents mecanismes relacionats amb els efectes del liti. Aquests descobriments es basen en investigacions que han utilitzat models cel·lulars i models animals de trastorns neurodegeneratius i psiquiàtrics.
Estudis recents han proporcionat evidència sobre la importància de la inhibició de la glucogen sintasa quinasa-3 (GSK3) com a mecanisme crucial. Aquesta enzima està implicada en una àmplia varietat de processos cel·lulars, incloent-hi la neuroprotecció, l'acció antioxidant i la neuroplasticitat. La inhibició de la GSK3 per part del liti sembla ser un factor clau en la seva capacitat per estabilitzar l'estat d'ànim i oferir efectes neuroprotectors.
La investigació també suggereix que el liti pot interactuar amb l'expressió de microARNs, que són petits fragments d'ARN que regulen l'expressió de gens. Aquests microARNs estan implicats en la regulació de processos clau al cervell, incloent-hi la plasticitat sinàptica i la neuroprotecció. La modulació de microARNs per part del liti podria ser un altre mecanisme a través del qual aquest fàrmac exerceix els seus efectes terapèutics.
D'altra banda, diversos estudis mostren que el liti indueix modificacions en la plasticitat sinàptica que poden tenir un paper fonamental en la seva eficàcia clínica. La plasticitat sinàptica és la capacitat del cervell per reorganitzar-se formant noves connexions neuronals. Aquest procés és essencial per a la memòria, l'aprenentatge i l'adaptació a noves experiències.
Així, hi ha estudis traslacionals que suggereixen que el liti podria tenir aplicacions en el tractament de diferents trastorns cerebrals, com la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson o l'ictus, entre altres. "Aquests descobriments amplien de manera significativa el perfil terapèutic del liti", assenyala Analía Bortolozzi.
Implicacions Clíniques i Futures Investigacions
La convergència d'evidència entre models preclínics i clínics recolza la idea que el liti exerceix efectes reguladors sobre diverses vies cel·lulars del cervell crucials per a la neuroplasticitat i la neuroprotecció. Aquestes inclouen la resposta neurotròfica, la regulació del reticle endoplasmàtic, l'autofàgia, l'estrès oxidatiu, la funció mitocondrial i la inflamació. L'àmplia gamma de respostes en les quals influeix suggereix que els efectes del liti poden estar mediats per la inhibició de GSK3 i d'IMPasa, una altra enzima clau al cervell.
Aquests descobriments proporcionen pistes importants per desenvolupar models predictius de resposta al tractament amb liti i per identificar noves dianes biològiques. "Això podria permetre la personalització del tractament amb liti, augmentant la seva eficàcia i reduint els efectes secundaris", conclou Eduard Vieta.
Referència de l'estudi:
Bortolozzi A, Fico G, Berk M, Solmi M, Fornaro M, Quevedo J, Zarate CA Jr, Kessing LV, Vieta E, Carvalho AF. New Advances in the Pharmacology and Toxicology of Lithium: A Neurobiologically Oriented Overview. Pharmacol Rev. 2024 May 2;76(3):323-357. doi: 10.1124/pharmrev.120.000007. PMID: 38697859; PMCID: PMC11068842.
