En el 2020 es va establir que la combinació d'atezolizumab i bevacizumab, un anticòs que activa el sistema immunitari i un antiangiogènic, respectivament, eren el tractament de referència del carcinoma hepatocel·lular, el càncer de fetge més comú. Aquesta combinació de fàrmacs va demostrar millorar la supervivència dels pacients en estadis avançat de la malaltia, passant de ser de 14 mesos de mediana a 19 mesos. Tanmateix només el 30% dels pacients tractat responen al tractament. Per tant, és crucial comprendre els mecanismes moleculars que determinen per què el tractament és eficaç en uns pacients, mentre que d‘altres presenten resistència.
En aquest estudi liderat per l'equip de Josep M Llovet del Clínic-IDIBAPS, juntament amb l'hospital UZ Leuven, on hi han participat 10 centres europeus, van identificar la presència de subpoblacions immunitàries identificades a través d’anàlisis de cèl·lula única (single-cell RNA seq) en 320 pacients de carcinoma hepatocel·lular tractats amb la combinació de fàrmacs. Aquesta anàlisi en profunditat va permetre identificar les característiques moleculars associades a la resposta o a la resistència al tractament.
"Aquests descobriments ens ajudaran a avançar en l’oncologia de precisió, i a identificar i administrar la immunoteràpia combinada només als pacients amb més probabilitat de beneficiar-se'n -declara Llovet, cap del grup de Recerca translacional en oncologia hepàtica de l'IDIBAPS, catedràtic de Medicina de la UB, professor ICREA i catedràtic de Medicina a l'Icahn School of Medicine del Mount Sinai. A més, ens poden guiar en el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques per superar la resistència en aquells pacients que no responen al tractament".
L’estudi, publicat a la revista Journal of Hepatology, ha estat finançat per la Comissió Europea, l’Associació Espanyola Contra el Càncer i la Fundació “la Caixa”, entre d’altres.
Resposta o resistència al tractament: Els mecanismes moleculars
"El nostre estudi distingeix dos grups entre els pacients que sí que responen a la combinació d'atezolizumab i bevacizumab: un amb infiltrat de cèl.lules immunitàries en el tumor, i l’altre, responedor a anti-antiogènics. Així mateix, descriu les característiques moleculars de resistència en els pacients que no hi responen", indica Marta Piqué-Gili, investigadora predoctoral del Clínic-IDIBAPS i primera autora de l'article.
L'estudi, divideix els pacients que es beneficien del tractament en: immunocompetents, els quals presenten un microambient tumoral inflamat; i, en dirigits per angiogènesi, els quals no mostren trets immunitaris distintius i podrien ser més susceptibles al bloqueig de la formació de vasos sanguinis en el tumor. Ambdós grups tenen una supervivència superior als 30 mesos.
A més, el treball defineix dos mecanismes de resistència primària a la combinació de fàrmacs: un relacionat amb l'activació de les cèl·lules immunitàries mieloides immunosupressores, i l'altre, relacionat amb l'activació de les vies de senyalització de Notch i TGF-β. Independentment del mecanisme que utilitzin els tumors per evitar l'acció del tractament, aquests pacients presenten una supervivència mediana d'11 mesos.
"Conèixer els mecanismes moleculars que confereixen resistència al tractament o que ajuden a aquest funcioni és el primer pas per poder dissenyar noves estratègies terapèutiques més eficients de les quals se'n puguin beneficiar el màxim nombre de persones possible", conclou Llovet.
Article de referència
Sarah Cappuyns, Marta Piqué-Gili, Roger Esteban-Fabró, Gino Philips, Ugne Balaseviciute, Roser Pinyol, Albert Gris-Oliver, Vincent Vandecaveye, Jordi Abril-Fornaguera, Carla Montironi, Laia Bassaganyas, Judit Peix, Marcus Zeitlhoefler, Agavni Mesropian, Júlia Huguet-Pradell, Philipp K. Haber, Igor Figueiredo, Giorgio Ioannou, Edgar Gonzalez-Kozlova, Antonio D’Alessio, Raphael Mohr, Tim Meyer, Anja Lachenmayer, Jens U. Marquardt, Helen L. Reeves, Julien Edeline, Fabian Finkelmeier, Jörg Trojan, Peter R. Galle, Friedrich Foerster, Beatriz Mínguez, Robert Montal, Sacha Gnjatic, David J. Pinato, Mathias Heikenwalder, Chris Verslype, Eric Van Cutsem, Diether Lambrechts, Augusto Villanueva, Jeroen Dekervel, Josep M. Llovet,
Single-cell RNA sequencing-derived signatures define response patterns to atezolizumab + bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma, Journal of Hepatology, 2024, ISSN 0168-8278, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.12.016
