Un estudi amb més de 22.000 persones amb esclerosi múltiple ha descobert la primera variant genètica associada amb una progressió més ràpida de la malaltia, que pot privar els pacients de la seva mobilitat i independència amb el temps.
El treball, publicat a la revista Nature, és el resultat d'una gran col·laboració internacional de més de 70 institucions de tot el món, dirigida per investigadors de la UCSF (EUA) i la Universitat de Cambridge (Regne Unit). Hi han participat Yolanda Blanco, Sara Llufriu i Albert Saiz, de la Unitat de Neuroimmunologia-Esclerosi Múltiple de l'hospital Clínic Barcelona i dels grups Patogènesi de les malalties neuronals autoimmunes i Imatge avançada en malalties neuroimmunològiques (ImaginEM) de l'IDIBAPS, i Xavier Montalban, Manuel Comabella, Sunny Malhotra i Luciana Midaglia del Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (Cemcat).
En l'esclerosi múltiple (EM) el sistema immunitari ataca per error el cervell i la medul·la espinal, el que provoca brots de símptomes coneguts com a recaigudes, així com una degeneració a llarg termini, coneguda com a progressió. Tot i el desenvolupament de tractaments efectius per a les recaigudes, cap no pot prevenir de manera notable l'acumulació de discapacitat.
Les troballes de l’estudi apunten a una variant genètica que augmenta la gravetat de la malaltia, proporcionant el primer progrés real en la comprensió i, finalment, en la lluita contra aquest aspecte de l’EM. "Heretar aquesta variant genètica dels dos pares accelera el temps de necessitar d'una ajuda per caminar en gairebé quatre anys", apunta Sergio Baranzini, professor de neurologia a UCSF i coautor principal de l'estudi.
"Comprendre com la variant exerceix els efectes sobre la gravetat de l'EM aplanarà el camí per a una nova generació de tractaments que puguin prevenir la progressió de la malaltia", assenyala Stephen Sawcer, professor de la Universitat de Cambridge i l'altre coautor principal de l'estudi.
Canviar el focus per comprendre l'esclerosi múltiple
Per fer l'estudi es van unir dos grans consorcis de recerca d'EM: el Consorci Internacional de Genètica de l'Esclerosi Múltiple (IMSGC) i el Consorci d'EM Múltiple (MultipleMS). Això va permetre als investigadors d'EM de tot el món reunir els recursos necessaris per començar a identificar els factors genètics que influeixen en el pronòstic de l'EM.
Estudis anteriors havien demostrat que la susceptibilitat, o el risc, de l'EM es deu en gran part a la disfunció del sistema immunitari, i part d'aquesta disfunció es pot tractar, amb el que s’alenteix la malaltia. Però “aquests factors de risc no expliquen per què, deu anys després del diagnòstic, alguns pacients amb EM estan en cadira de rodes mentre que altres continuen corrent maratons”, apunten els investigadors.
Els dos consorcis van combinar dades de més de 12.000 persones amb EM per completar un estudi d'associació del genoma complet (GWAS), que utilitza estadístiques per vincular de forma curosa les variants genètiques amb característiques particulars. En aquest cas, els trets d'interès estaven relacionats amb la gravetat de l'EM, inclosos els anys que van passar per a cada persona des del moment del diagnòstic fins arribar a un cert nivell de discapacitat.
Després d'examinar més de set milions de variants genètiques, els científics van trobar una variant que estava associada a una progressió més ràpida de la malaltia. La variant es troba entre dos gens sense connexió prèvia amb l'EM, anomenats DYSF i ZNF638. El primer està involucrat en la reparació de les cèl·lules danyades i el segon ajuda a controlar les infeccions virals. La proximitat de la variant a aquests gens suggereix que poden estar involucrats en la progressió de la malaltia.
Aquests gens normalment estan actius dins del cervell i la medul·la espinal, en lloc del sistema immunològic. Els resultats de l'estudi suggereixen que la resiliència i la reparació al sistema nerviós determinen el curs de la progressió de l'EM.
"Encara que sembla obvi que la resiliència del cervell a les lesions determinaria la gravetat d'una malaltia com l'EM, aquest nou estudi ens ha assenyalat els processos clau subjacents a aquesta resiliència", apunten els investigadors.
Els resultats de la recerca proporcionen les primeres pistes per abordar el component del sistema nerviós de l'EM.
Una coalició en expansió constant per abordar la gravetat de l'EM
Per confirmar la troballa, els científics van investigar la genètica de gairebé 10.000 pacients addicionals amb EM. Aquells amb dues còpies de la variant van presentar una progressió més ràpida de la discapacitat.
Caldrà continuar treballant per determinar exactament com aquesta variant genètica DYSF, ZNF638 afecta el sistema nerviós en general. Els investigadors també estan recollint un conjunt encara més gran de mostres d'ADN de persones amb EM, amb l'esperança de trobar altres variants que contribueixin a la discapacitat a llarg termini.
Finançament: Aquest treball va ser finançat en part pel NIH/NINDS (R01NS099240), el Programa de Finançament de Recerca i Innovació Horitzó 2020 de la Unió Europea i la Societat d'Esclerosi Múltiple de Canadà.
Referència de l'estudi:
Adil Harroud et. al. Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis. Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06250-x
