Cuando nuestro organismo se enfrenta a una infección por microbios como bacterias o virus, ciertas células conocidas como células inmunitarias responden produciendo una respuesta inflamatoria aguda. La inflamación aguda es por tanto una respuesta normal del organismo frente al peligro, que le permite producir sustancias toxicas para frenar la infección. Sin embargo, hay ocasiones en las que las células pueden responder con una inflamación aguda excesiva, llegando a producir más daño al organismo que la propia infección, incluso llevar a la muerte. En otras ocasiones puede ocurrir que la inflamación aguda no se resuelva con el tiempo y se convierta en una inflamación crónica.
Un estudio publicado en la revista Nature Communications ha identificado un gen, llamado ZEB1, que regula la respuesta inflamatoria para evitar una inflamación aguda excesiva o su evolución hacia una inflamación crónica. Este gen se encuentra en una de las primeras células inmunitarias en responder a las infecciones, los macrófagos.
El trabajo lo ha liderado Marlies Cortés, experta en inmunología de la inflamación del grupo de investigación del IDIBAPS Regulación génica en células madre, la plasticidad y diferenciación celular, y el cáncer. En el estudio han participado otros miembros del mismo grupo de investigación, así como expertos de los Servicios de Reumatología y Medicina Interna (Unidad de Cuidados Intensivos) del hospital Clínic Barcelona.
La investigación demuestra que ZEB1 promueve el inicio de la inflamación aguda en macrófagos mediante la producción de sustancias pro-inflamatorias, pero a su vez, evita que la inflamación aumente de forma descontrolada, provocando que los macrófagos entren en un estado de “no-respuesta” del sistema inmunitario, con la producción de sustancias anti-inflamatorias. Esto permite que el cuerpo se recupere y repare los tejidos dañados para volver a la normalidad. Este estado de “no-respuesta inmunitaria” es importante para evitar una respuesta inflamatoria excesiva, sin embargo, también puede ser peligroso, dejando al organismo susceptible a infecciones secundarias, frecuentes en pacientes hospitalizados.
Nuestras células inmunitarias son capaces de autolimitar la inflamación a través de la regulación de su metabolismo
Para definir este mecanismo, el estudio ha usado modelos de ratones y muestras humanas de pacientes de sepsis (inflamación aguda) y enfermedad psoriática (inflamación crónica). El trabajo ha identificado las sustancias pro-inflamatorias que ZEB1 induce tanto durante la fase inflamatoria como anti-inflamatoria. ZEB1 tiene este doble papel gracias a que regula el metabolismo de los macrófagos, la forma en que los macrófagos producen su energía.
Durante la fase inflamatoria, ZEB1 aumenta el consumo de glucosa de los macrófagos y la producción de lactato que contribuye al inicio de la fase anti-inflamatoria. ZEB1 también impide que los macrófagos capten y consuman ciertos aminoácidos. La entrada y consumo de aminoácidos en los macrófagos es imprescindible para la formación de ciertas estructuras dentro de la célula conocidas como mitocondrias y que constituyen la “central de energía” de las células. ZEB1 está implicado en la disminución en la entrada y consumo de aminoácidos y por tanto en la formación de nuevas mitocondrias, desencadenando la fase de no-repuesta del sistema inmunitario y, en consecuencia, inhibe tanto una inflamación aguda descontrolada, como la posterior evolución de la inflamación hacia una enfermedad inflamatoria crónica.
También podemos ayudar a mantener la inflamación bajo control por medio de un medicamento ampliamente usado, la Metformina, que para limitar la respuesta inflamatoria utiliza este mismo mecanismo y requiere que ZEB1 esté controlando el metabolismo de los macrófagos. Pero, como en todo equilibrio, un exceso de esta no-respuesta puede dejar al cuerpo vulnerable a otras infecciones oportunistas.
“Nuestro organismo utiliza la inflamación como medida protectora, pero también es capaz de autolimitar una excesiva respuesta para evitar el posible daño de tejidos y órganos. Enfermedades inflamatorias crónicas, como la psoriasis, son un ejemplo de un fallo en frenar esta respuesta inflamatoria. Sin embargo, este mecanismo de “autolimitación” o no-respuesta del sistema inmunitario puede afectar la capacidad de respuesta a nuevas infecciones, como ocurre en muchos casos de pacientes con sepsis”, indica Marlies Cortés. El presente estudio demuestra que el mecanismo de inflamación debe ser regulado de forma precisa para evitar tanto el exceso como el déficit en la respuesta inflamatoria.
El trabajo revela el papel de la proteína ZEB1, modulando el metabolismo de las células inmunitarias en la inflamación y puede permitir abrir nuevas estrategias en el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, como lo son la sepsis y la psoriasis. “Conocer los genes y mecanismos por los que nuestro sistema inmunitario regula el proceso inflamatorio es imprescindible para diseñar nuevas estrategias terapéuticas que permitan evitar los daños producidos, ya sea por una excesiva respuesta inflamatoria o bien por una deficiencia en la capacidad del organismo para combatir nuevas infecciones”, concluye Cortés.
El estudio ha sido financiado por diversas agencias, principalmente por la Leo Foundation, la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) de la Generalitat de Catalunya y el Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN).
Artículo de referencia:
Cortés, M., Brischetto, A., Martinez-Campanario, M.C. et al. Inflammatory macrophages reprogram to immunosuppression by reducing mitochondrial translation. Nat Commun 14, 7471 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42277-4
