Noves estratègies terapèutiques per a la acidèmia glutàrica tipus I

L'acidèmia glutàrica tipus 1 (AG-I) és un trastorn neurològic greu a causa de la deficiència de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH) implicada en el metabolisme de la lisina. S'ha demostrat un benefici de la dieta baixa en lisina, reduint la concentració dels metabòlits neurotòxics acumulats. No obstant això, el rang terapèutic és estret pel fet que la L-lisina és un aminoàcid essencial i malgrat el tractament i diagnòstic precoç, un terç dels pacients desenvolupen dany cerebral irreversible, sent necessàries teràpies més eficaces.

L'objectiu del projecte consisteix a desenvolupar dues estratègies terapèutiques per a AG-I. La primera basada en la cerca de xaperones farmacològiques, ja que en aquesta malaltia existeixen mutacions conformacionals prevalents que són susceptibles de respondre a aquesta mena de teràpia. La segona, basada en la inhibició mitjançant oligonucleòtids antisentit de l'enzim alfa-aminoadípic semialdehid sintasa (AASS), inhibició del primer pas del catabolisme de la lisina que no comportaria conseqüències clíniques.

Totes dues estratègies evitarien l'acumulació de metabòlits neurotòxics, prevenint així el dany cerebral. S'avaluarà el potencial terapèutic d'aquestes estratègies, individualment o en combinació, en models neuronals generats mitjançant CRISPR/Cas9 i en fibroblasts immortalitzats de pacients AG-I amb mutacions conformacionals prevalents. Es provaran diversos inhibidors de AASS i 8 compostos amb possible activitat xaperona per a GCDH (prèviament seleccionats pel nostre grup després d'un cribratge de 1200 compostos aprovats per la FDA). Aquesta avaluació es realitzarà mitjançant anàlisi de metabòlits, activitat i expressió GCDH, i respiració mitocondrial. Es prioritzarà l'estratègia més prometedora per a futurs estudis preclínics.