Investigadors del Clínic-IDIBAPS han participat en un estudi internacional publicat a Nature Genetics que ha analitzat com les cèl·lules que acumulen mutacions colonitzen l'epiteli de l'esòfag a mesura que envellim.
El primer autor de l'estudi ha estat l’Albert Herms, actualment investigador del grup Transport de lípids i malaltia de l'IDIBAPS, liderat per l’Albert Pol. Els experiments de l'article es van realitzar durant el postdoc de l’Albert Herms al Sanger Institute i els darrers estudis s'han dut a terme al IDIBAPS.
Envelliment i canvis en el ADN
A mesura que les persones envelleixen, a les cèl·lules sanes s'acumulen mutacions somàtiques, és a dir, canvis a l'ADN que no tenen un origen hereditari. L'esòfag és un dels teixits que acumula més mutacions. Els mecanismes que impulsen la proliferació de les cèl·lules amb mutacions per sobre de les normals és poc conegut i “comprendre aquests processos podria obrir oportunitats per a la prevenció del càncer, per exemple, ja que permetria limitar el nombre de cèl·lules transformades en teixits sans”, apunta Albert Herms.
La clau de l'estudi, publicat a Nature Genetics, radica en la via de senyalització PI3K, un procés cel·lular que controla el creixement i la supervivència de les cèl·lules. Donat que es van detectar mutacions activadores en l’oncogen Pik3CA en l’epiteli normal d’esòfag de donants sans, es va voler analitzar si aquestes mutacions confereixen un avantatge en aquest teixit. Així, l’equip va generar un model de ratolí innovador que permet activar la mutació en cèl·lules individuals i seguir la seva evolució, a mes d’utilitzar models avançats de cultiu en 3D. Aquest enfocament va permetre observar que les cèl·lules mutants tendeixen a sobreviure més temps que les cèl·lules normals, ja que són menys propenses a diferenciar-se i escamar-se i, per tant, de perdre’s.
“Utilitzant un sistema avançat de cultiu en 3D i eines com CRISPR, van demostrar que les cèl·lules mutants amb activació de Pik3CA s'expandeixen gràcies a una activitat més gran d'aquesta via”, explica Albert Herms.
El metabolisme, clau en el comportament cel·lular
Una de les troballes més importants de l'estudi és que l'entorn metabòlic de les cèl·lules té un paper crucial en el comportament. Els investigadors van observar que aquesta expansió promoguda per Pik3CA en ratolins depèn de condicions metabòliques com el sobrepès o la diabetis.
Així, els ratolins amb sobrepès van mostrar un creixement més accelerat de les cèl·lules mutants, cosa que suggereix que el metabolisme pot influir en l'expansió d'aquestes cèl·lules. Això també va ser confirmat en analitzar teixit esofàgic de persones amb sobrepès, on es va observar una colonització més gran per cèl·lules mutants en comparació amb persones de pes normal.
Les conclusions de l'estudi són clares: les mutacions a Pik3ca promouen l'expansió de cèl·lules mutants a l'esòfag al llarg de l'envelliment, i aquesta expansió està modulada per l'entorn metabòlic. Això suggereix que factors com l'obesitat o la diabetis podrien contribuir al desenvolupament de malalties esofàgiques relacionades amb aquestes mutacions, incloses algunes formes de càncer.
Referència de l’estudi:
Herms A, Colom B, Piedrafita G, Kalogeropoulou A, Banerjee U, King C, Abby E, Murai K, Caseda I, Fernandez-Antoran D, Ong SH, Hall MWJ, Bryant C, Sood RK, Fowler JC, Pol A, Frezza C, Vanhaesebroeck B, Jones PH. Organismal metabolism regulates the expansion of oncogenic PIK3CA mutant clones in normal esophagus. Nat Genet. 2024 Aug 21. doi: 10.1038/s41588-024-01891-8.
