IRAK4 és una de les proteïnes clau en la senyalització dels receptors Toll-like (TLR) que formen part del sistema immunitari innat. Aquests receptors reconeixen patrons moleculars expressats per un ampli espectre d'agents infecciosos, i estimulen una varietat de respostes inflamatòries. L'activació patològica dels TLR ocorre en diferents processos autoimmunes i inflamatoris i en diverses neoplàsies hematològiques que presenten mutacions en la proteïna adaptadora MyD88 (myeloid differentiation primary response 88).
La leucèmia limfàtica crònica (LLC) és la leucèmia més freqüent dels països occidentals, sent actualment una malaltia incurable. La LLC és una neoplàsia limfoide B en què el microambient juga un paper fonamental tant en el desenvolupament com en l'evolució de la malaltia. Entre els desencadenants extracel·lulars de la LLC s'han descrit autoantígens i components bacterians que poden ser reconeguts per les cèl·lules B a través de la col·laboració entre el receptor de cèl·lules B (BCR) (sistema immunitari adquirit) i els TLR. Els pacients afectats de LLC sovint presenten una major freqüència i severitat d'infeccions i complicacions autoimmunes. A més, al voltant d'un 3% dels casos de LLC presenten mutacions activadores de MyD88.
En aquest estudi liderat per Laia Rosich i Dolors Colomer, de l'IDIBAPS i membres del CIBERONC, i amb Martina Seiffert del DKFZ, s'ha analitzat l'efecte de l'activació dels TLR en les cèl·lules de la LLC i la inhibició farmacològica de IRAK4 amb ND2158. Els resultats demostren que ND2158 té un efecte preferencial sobre les cèl·lules de LLC respecte cèl·lules sanes amb un efecte dosi-depenent. Aquest fàrmac provoca una reducció en la senyalització mediada per NF-kB i STAT3, una reducció en la secreció de citoquines, una inhibició de la proliferació i de la migració de les cèl·lules primàries de LLC, en tots els casos de LLC analitzats (MYD88- mutats i MyD88-no mutats).
L'efecte de l'inhibidor de IRAK4 s'ha validat in vivo en el model de ratolí transgènic Eμ-TCL1, el més acceptat per a l'estudi de LLC i la seva microambient. S'ha observat que ND2158 és capaç de reduir la progressió tumoral i modelar l'activitat mieloide i dels limfòcits T. En aquest sentit s'observa una reducció i un deteriorament funcional dels monòcits, de manera que ND2158 és capaç de reduir el suport mediat per el microambient tumoral i pot contribuir a la reducció de la progressió del tumor. En canvi, s'observa que el tractament amb ND2158 inhibeix l'expansió de les cèl·lules T efectores (CD8 +) i indueix un fenotip de cèl·lula esgotada, fenomen no desitjat per a una bona eficàcia del fàrmac.
A més, per superar l'impacte negatiu de ND2158 en les cèl·lules T, els autors proposen la combinació amb immunoteràpia, per millorar la funció dels limfòcits T i preservar així el control tumoral que exerceix el sistema immunològic. Ja que s'observa un augment en l'expressió dels receptors de control immune PD1 i TIGIT, el bloqueig d'aquests receptors amb anticossos podria ser una estratègia per superar l'esgotament de les cèl·lules T i millorar el resultat de la teràpia. Amb aquests resultats, "es demostra la importància de la senyalització de la via TLR-MyD88 en la LLC i obre la porta al desenvolupament de nous inhibidors de IRAK4, com una possible nova diana terapèutica", conclou la Dra. Colomer.
Article de referència:
Targeting IRAK4 disrupts inflammatory pathways and delays tumor development in chronic lymphocytic leukemia Giménez N, Schulz R, Higashi M, Aymerich M, Villamor N, Delgado J, Juan M, López-Guerra M, Campo E, Rosich L, Seiffert M, Colomer D. Leukemia. 2019 Jun 13. doi: 10.1038/s41375-019-0507-8.
