Utilitzant cèl·lules mare pluripotents derivades de pacients (iPSC) i models animals de la malaltia, la recerca mostra que gens implicats en el desenvolupament del nucli estriat —l’estructura del sistema nerviós afectada pel trastorn— ja estan alterats en el procés en què s’originen les neurones. Segons els investigadors, aquests resultats podrien canviar la manera d’enfocar el tractament de la malaltia, encara sense cura, ja que obren la porta a noves teràpies dirigides a la fase prèvia a l’aparició dels símptomes.
La malaltia de Huntington és un trastorn neurodegeneratiu progressiu i irreversible originat per la mutació en el gen que codifica per a la proteïna huntingtina. És una malaltia rara o minoritària de caràcter hereditari que als països occidentals té una incidència de cinc a set afectats per cada 100.000 persones.
Segons explica Josep M. Canals, professor del Departament de Biomedicina i membre l’Institut de Neurociències de la UB i investigador de l'equip Biologia cel·lular de processos patològics de l'IDIBAPS, "encara que és una malaltia genètica, fins ara es pensava que el desenvolupament del sistema nerviós dels pacients era correcte fins que el pacient envellia i començaven a aparèixer símptomes com alteracions motores (corea, rigidesa, etc.), dèficits cognitius i desordres psiquiàtrics". "Els nostres resultats —continua l’expert— indiquen que hi ha indicis subtils d’alteracions en el desenvolupament que fan que les neurones d’aquests pacients no siguin iguals que les neurones normals". Estudi amb cèl·lules iPSC derivades de pacients
La primera fase de l’estudi, liderada pel grup de la UB, va consistir en una anàlisi d’expressió gènica durant el desenvolupament estriatal en models animals, que després es va comparar amb l’expressió gènica de neurones derivades de cèl·lules humanes iPSC. Les iPSC són cèl·lules de la pell reprogramades amb factors de transcripció perquè funcionin com una cèl·lula mare pluripotent similar a les cèl·lules embrionàries, amb capacitat de diferenciar-se en qualsevol tipus de cèl·lula especialitzada, en aquest cas neurones. Aquest procés permet estudiar els efectes de la mutació genètica en les cèl·lules afectades per la malaltia.
Quan els investigadors van creuar les dades d’expressió gènica, van detectar que més de 600 gens responsables del desenvolupament estaven alterats en les cèl·lules dels pacients de Huntington. D’aquest llistat de gens alterats, en van seleccionar els més importants, i finalment es van centrar en una via en concret, l’expressió de la qual es pot controlar amb un fàrmac: la molècula ISX-9. Aquest fàrmac es va administrar a cèl·lules in vitro de malalts i també a ratolins model de la malaltia, amb efectes neuroprotectors. "El fàrmac va revertir alguns dels marcadors: es va constatar un augment de les sinapsis i també millores cognitives en els ratolins model de la malaltia, que milloraven en les proves de memòria", explica Mónica Pardo, primera autora del grup de la UB.
"Els resultats demostren que les neurones dels malalts de Huntington, tot i que aparentment fan la mateixa funció que les neurones normals, no són cent per cent iguals, i que actuant sobre els gens del desenvolupament alterats se’n podrien alleugerir i revertir els símptomes", assegura Josep M. Canals.
Nova visió de la malaltia
Segons els investigadors, aquest estudi suposa un canvi d’enfocament en la visió sobre l’evolució de la malaltia de Huntington. "En comptes d’esperar l’aparició dels símptomes, com es fa actualment, potser s’hauria d’atacar molt abans aquest mal funcionament de les neurones amb fàrmacs, o induint la funcionalitat de les neurones afectades, tal com ja s’està provant en altres malalties com el Parkinson", explica Josep M. Canals.
Un dels objectius actuals del Consorci HD iPSC és ampliar l’estudi amb una mostra més gran de pacients per esbrinar quins són els gens que estan alterats de manera sistemàtica i homogènia en la població de malalts. D’aquesta manera, es podran establir dianes terapèutiques més precises per desenvolupar fàrmacs que en un futur puguin aturar la malaltia.
L’estudi s’emmarca en el projecte ADVANCECAT, que està integrat en la comunitat NEXTHEALTH, coordinada per Biocat, i el lideren la UB i Ferrer. ADVANCECAT facilita l’arribada de les teràpies avançades a la producció industrial i l’aplicació clínica des de les fases preclíniques, i té el suport parcial d’ACCIÓ, l’Agència per a la Competitivitat de l'Empresa de la Generalitat de Catalunya, i de la Unió Europea en el marc del programa operatiu FEDER (Fons Europeu de Desenvolupament Regional) Catalunya 2014-2020.
Referència de l'article:
Developmental alterations in Huntington's disease neural cells and pharmacological rescue in cells and mice HD iPSC Consortium. Nat Neurosci. 2017 Mar 20. doi: 10.1038/nn.4532.
Font: UB